上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠间质瘤专家曹晖教授（图右）和汪明博士（图左）

　　2015年12月，Journal of Clinical Oncology杂志发表了一篇关于甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，IM）用于胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）辅助治疗的多中心临床研究（EORTC 62024）的中期结果。该研究是由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）联合澳大利亚及法国、意大利、西班牙等其他欧洲国家的肉瘤研究机构在2004年发起的一项多中心随机对照III期临床研究，旨在研究IM用于中高危GIST患者术后辅助治疗的疗效。

　　研究以1：1比例入组，治疗组接受2年的IM辅助治疗后停药，观察组不接受IM或其他靶向药物治疗。研究至2008年10月完成入组，共入组908例患者（治疗组与观察组各454例）。研究的主要终点为总生存率（overall survival，OS），但是在2009年研究中期分析时发现OS作为主要终点并不合适（作者分析可能是由于当初研究采用的是2002版NIH危险度分级而非2008年改良后的危险度分级标准，因此将一定比例低危GIST招募入组，导致生存期明显超过预期），因此将主要终点调整为IFFS（imatinib failure free survival）。IFFS是本研究首次提出的一个生存分析指标，作者将其定义为从随机化分组起，至开始IM以外的其他药物治疗，或开始包括伊马替尼在内的联合治疗，或死亡，即可以理解为IM治疗维持有效时间，或者理解为至IM发生耐药的时间。

　　在该研究报道的结果中，共835例（治疗组417例，观察组418例）可用于最终分析，中位随访时间4.7年，IM治疗组IFFS为87%，观察组IFFS为84%（HR: 0.79，98.5% CI: 0.50-1.25，P=0.21）；治疗组与观察组3年无复发生存率（relapse-free survival，RFS）分别为84%和66%，5年RFS分别为69%和63%（P＜0.001）。

　　作为一项启动于十余年前的研究的中期结果，当前，随着2012年SSG XVIII/AIO的3年辅助治疗对照1年辅助治疗的阳性结果公布，IM已经成熟应用于GIST辅助治疗。在其背景下，本研究提出的新观察终点IFFS及其结果尤为引人关注，因此吸引了相关领域学者的热烈讨论。作者上月有幸参加了由诺华肿瘤事业部举办的“诺研学社—GIST分社”临床研究学习班，得到北京肿瘤医院沈琳教授、李健教授和长海医院王雅杰教授等GIST领域国内领军人物的指导，得以对EORTC 62024研究结果有了新的认识。

　　首先，要客观分析EORTC 62024研究结果，必须对该研究的背景有充分认识。该研究的启动受IM晚期治疗取得巨大成功的启发，在该研究启动之前，美国的一项IM 1年辅助治疗对照安慰剂的多中心随机双盲对照III期研究ACOSOG Z9001已经启动（2002年）。与该研究同期启动的还有欧洲的一项IM 3年辅助治疗对照1年辅助治疗的多中心随机对照研究SSG XVIII/AIO研究。两者的主要观察终点均为RFS（前者为调整后的主要观察终点）。Z9001研究的结果首先发表于Lancet（2009年），SSG XVIII/AIO研究的结果2012年发表于JAMA，两者均得出了阳性结果，分别成为支持IM辅助治疗及延长IM辅助治疗的最经典循证医学证据。在此背景下，设计2年IM辅助治疗对照观察组的EORTC 62024已经难以从RFS角度得出具有较高临床参考价值的数据，而正如作者分析，OS作为主要观察终点导致了研究的观察期被大大地延长。因此，研究者提出了新的主要观察终点IFFS，可能这也是一种无奈之举。

　　其次，对于EORTC 62024研究结果中治疗组与观察组之间IFFS无明显差异该如何解读？要直观地理解它，可以假设为临床上同时接受手术切除的2个中高危GIST患者，第一个患者接受2年伊马替尼辅助治疗后停药，复发后再使用IM（IM re-challenge）直至IM耐药；第二个患者术后不辅助治疗，复发后开始IM治疗直至IM耐药，2个患者发展至IM耐药的时间几乎无差异。

　　不得不说这样的结果对当前的IM辅助治疗模式还是提出了一定的挑战。事实上包括该研究在内的一系列IM辅助治疗临床研究都提示GIST患者从IM辅助治疗中的RFS获益可能会在辅助治疗结束1至3年后消失（面临复发），进而导致IM辅助治疗的OS获益有限。在这样的背景下，临床医师应该如何作抉择：是维持目前辅助治疗策略，还是延长辅助治疗时限，抑或放弃辅助治疗？其实从EORTC 62024研究的这份报道中还是很难得出答案，因为该研究在设计上是存在瑕疵的：1）研究在更改主要观察终点之前并未针对复发后的药物治疗制定protocol，即存在部分复发患者可能直接开始二线靶向药物治疗（研究者在文中承认这一事实但并未对这部分患者的比例加以说明）；2）患者在复发后开始IM治疗其实已经是一个非随机化的过程了。

　　当然，我们也能从EORTC 62024研究的结果中找到一些支持IM辅助治疗的证据：1）辅助治疗组与观察组的RFS存在显著差异。这是预料之中的结果，与其他辅助治疗临床研究的结果可以互为印证。在肿瘤的临床治疗中，除了OS，更长的RFS同样是一个重要的治疗目标；2）研究者对研究对象进行亚组分析，发现在高危GIST中，辅助治疗组与观察组的IFFS虽然不存在统计学差异，但是可以观察到辅助治疗组有取得更长IFFS的趋势；3）研究的结果可以证明2年的伊马替尼辅助治疗（暴露）并不会增加（诱导）伊马替尼继发耐药发生的可能。

　　从上述分析可以看出，作为一项GIST辅助治疗领域病例数最大的临床研究之一，由于存在“先天不足”（启动时机）和“后天缺陷”（研究设计小瑕疵），EORTC 62024研究提出了新的观察终点，得出了值得思考的研究结论，但是其临床指导价值还有待进一步观察和深入探索，尤其是在卫生经济学方面有进行深度分析的必要。目前看来，该研究的结论虽然无法撼动IM辅助治疗的地位，但是为临床和科研工作者开拓了新的思路，GIST的最优化靶向药物治疗方案必将随着已有临床研究的观察时限延长和新的临床研究结果的公布而逐渐浮出水面。

　　曹晖教授

　　医学博士、主任医师、博士生导师、上海交通大学医学院外科学教授。现任上海交通大学医学院附属仁济医院临床医学院外科教研室主任（兼大外科主任），普外科主任，胃肠外科主任。担任中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员，中华医学会肿瘤学分会胃肠学组委员，中国医师协会外科分会上消化道外科医师委员会常委，中国抗癌协会胃肠道间质瘤专委会委员；上海医学会大外科和普外科专业委员会委员，上海医学会普外科专委会胃肠外科学组副组长，上海市医师协会普外科医师分会秘书长，上海市医疗事故技术鉴定委员会委员，上海市卫生系列高级专业技术职务学科组评审专家，上海市普通外科临床质量控制中心督察专家。担任国际及国内多个核心期刊杂志编委及特约审稿专家，此外还担任国家自然科学基金项目，上海市科委、浙江省科委基金项目评审专家。

　　汪明

　　上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科，博士，主治医师，主要从事胃肠道肿瘤尤其是胃肠间质瘤（GIST）的临床诊疗与研究，负责仁济医院胃肠间质瘤专病门诊工作，2013年至2014年，在德国海德堡大学曼海姆医学中心进行为期一年的访学进修，近年来，作为主要研究者参与了多项GIST的临床与基础研究，研究方向包括GIST的表观遗传学、GIST靶向药物耐药的机制及GIST的早期诊断标志物的筛选等。在国内外期刊发表论著二十余篇。