蔡清清教授

中山大学肿瘤防治中心

　　Ibrutinib联合利妥昔单抗可有效治疗年轻初治MCL患者

　　美国MD安德森癌症中心Micheal Wang教授报告了一项II期临床试验（大会摘要号：147），旨在评估依鲁替尼（Ibrutinib）加利妥昔单抗治疗年轻新诊断MCL患者的有效率。该研究共纳入50例年龄<65岁的MCL患者，首先进行阶段1：chemo-free的依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗，直到达到最佳疗效；随后进行阶段2：缩短疗程的强化免疫化学治疗。主要目的是评估依鲁替尼（Ibrutinib）加利妥昔单抗治疗年轻新诊断MCL患者的有效率，次要目的是评价在用缩短周期的强化化学免疫治疗巩固后依鲁替尼加利妥昔单抗的无进展存活（PFS），并进一步评价其毒性。

　　依鲁替尼每天口服560 mg，连续给药。利妥昔单抗在周期1（28天周期）中以每周375mg / m2 IV×4，然后在周期3-12的第1天给药。强化化学免疫治疗由利妥昔单抗加环磷酰胺，长春新碱，多柔比星和地塞米松（Hyper-CVAD）组成，每28天与利妥昔单抗加大剂量甲氨蝶呤/Ara C交替。如果在初始伊鲁替尼和利妥昔单抗治疗后完全缓解（CR），将会给予4个附加的强化化学免疫治疗。如果患者处于部分缓解或进展，但对强化化学免疫治疗有效的话，达到CR后再给予2个周期的化学免疫治疗。

　　研究显示，截至2016年8月2日，41例患者已开始治疗，36例可评估疗效。在36名可评价的患者中，对于阶段1（Ibrutinib加利妥昔单抗）的ORR为100％，PR为28％，CR为72％。19名患者完成了阶段1和阶段2，其ORR和CR均为100％，阶段1和阶段2的治疗后所有患者均达到了CR。最常见的1-2级非血液不良反应（AE）是疲劳，腹泻，皮疹，肌痛，口腔粘膜炎，周围神经病变，恶心等。 3级非血液AE包括疲劳，恶心，皮疹，胸膜积液，感染和呼吸困难。在阶段1中没有4级或5级非血液毒性。在阶段2，共同1-2级血液学不良反应为贫血。 3-4级血液AE包括中性粒细胞减少，ALT升高和发热性中性粒细胞减少（n=1）。在阶段2中，没有5级血液毒性。与历史对照相比，缩短周期的强化免疫化疗后毒性大大改善，但需要更长时间的随访。

　　该研究结果表明，在新诊断的年轻MCL患者中，伊鲁替尼和利妥昔单抗的无化疗诱导是有效并具有良好耐受的，并达到了前所未有的疗效和安全性，为后期化学免疫巩固治疗提供了机会。

　　年轻初治MCL患者移植后维持治疗可延长生存

　　法国南特大学Steven Le Gouill教授报告了LyMa研究的最新结果（大会摘要号：145），旨在评估年轻初治MCL患者ASCT后应用利妥昔单抗维持治疗（RM）的价值。入组条件：年龄<66y，分期>I期，未治疗，根据WH02008分类诊断的MCL。

　　诱导免疫化疗包括4个疗程R-DHAP每21天为一疗程，随后ASCT巩固。在R-DHAP后没有效果的患者（没达到CR/CRu或PR）在ASCT之前接受4个额外的R-CHOP-14疗程。 ASCT的方案是R-BEAM。在ASCT后有效的患者在RM或无RM之间随机化（1:1）。 RM包括每2个月一次输注利妥昔单抗（375 mg / m2），共维持3年。主要终点是从随机化事件时间计算的无事件生存（EFS），从诊断时间和随机化时间开始的PFS和OS是次要终点。中期分析显示RM组的EFS和PFS较长。

　　研究共纳入299例新诊断的MCL患者，中位年龄57岁，79％的男性，MIPI-low 53.2％ MIPI-I 27.4％，MIPI-H 19.4％。入组后，277例患者完成R-DHAP的4个疗程。R-DHAP后的CR / CRu率为77.3％，ORR为89.3％。20例患者接受R-CHOP。总共257例患者（包括12例接受R-DHAP / R-CHOP的患者）接受ASCT。 ASCT后，240例患者随机化（RM，n=120；无RM，n=120）。来自纳入和随机化的中位随访时间（mFU）分别为54.4个月和50.2个月。没有达到治疗分析意向的mPFS和mOS，4年PFS和OS为67.8％和78％。根据EFS定义，无RM组中47例（39.2％）患者发生事件，RM组中中有25例（20. 8％）。两组中来自随机化的mEFS均未达到。在无RM组中4年EFS为61. 4％，而在RM组中为78.9％，EFS持续时间在RM组中显著更优，其事件风险降低54.3％。在两组中均未达到来自随机化的中位PFS和OS。来自随机化的4年PFS和OS在RM组显示更优：82.2％vs. 64. 6％以及88.7％vs. 81.4％。RM组中的患者进展风险降低60％和死亡风险降低50％。

　　该研究结果首次证明了ASCT后的RM延长了EFS，PFS和OS。因此，4个疗程的R-DHAP加ASCT（无TBI），然后RM维持（每2个月一次输注3年）是年轻MCL患者的新标准治疗。

　　专家点评

　　欧洲ESMO指南推荐含HD-Ara-C的诱导方案随后ASCT巩固。LyMa多中心随机III期临床研究先给予RDHAP诱导→ASCT巩固→利妥昔单抗维持试验组取得了82.2%的4年PFS及88.7%的4年OS，明显优于不做利妥昔单抗维持的对照组。但美国MD安德森癌症中心使用8疗程R-HyperCVAD与R-HD-MTX/Ara-C交替也能取得10.7年的中位总生存，但10年的治疗相关髓性恶性肿瘤发生率也高达6.2%。去年ASH报道的S1106随机对照研究就尝试使用温和的利妥昔单抗联合苯达莫司汀作为诱导方案随后ASCT巩固治疗年轻MCL，2年的PFS及OS对比对照组R-HyperCVAD与R-HD-MTX/Ara-C交替→ASCT巩固没有显著差异，而且对照组造血干细胞动员成功率很低。今年Michael Wang教授有更大胆的尝试，首先使用Chemo-free的利妥昔单抗联合依鲁替尼诱导，随后再给予短疗程的R-HyperCVAD与R-HD-MTX/Ara-C交替巩固，诱导阶段已经达到100%的总有效率及72%的CR率，随后的巩固阶段CR率高达100%，结果非常鼓舞人心，但仍需要更长时间随访去验证。

　　专家简介：

　　蔡清清教授，主任医师，博士生导师，1998年毕业于中山医科大学，2004年和2009年分别获肿瘤学硕士和博士学位。2013-2014年在美国M.D.Anderson肿瘤中心进修。广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书，广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员，广东省抗癌协会化疗专业委员会委员，广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会      委员，研究方向淋巴瘤和头颈癌（鼻咽癌），主持多项主持多项多项国家、地方政府及企事业单位项目，其中2项国家自然科学基金面上项目，1项国家自然科学青年基金项目，科研经费累积200万元，已在国际著名期刊发表论文30篇，其中以第一作者和通讯作者发表17篇，最高影响因子8.7分（ Clin Cancer Res)， 累积影响因子40余分。