宫子木  杨威

　　中国医科大学附属盛京医院血液内科

　　CML约占所有成人白血病的15%。以伊马替尼为代表的TKI类药物的发明极大地改善了CML患者的预后。目前，CML的一线治疗已从应用羟基脲与干扰素为代表的传统治疗，全面过渡到了以TKI为主的靶向治疗。临床试验数据证实，超过80%应用TKI治疗的患者可达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）和主要分子生物学缓解（MMR），部分患者甚至能达到完全分子学缓解（CMR）及分子学不可检测到白血病残留病变（UMRD）。一项基于人口的研究显示，自2001年TKI成为CML标准一线治疗方案以来，CML患者的生存期得到显著改善。

　　TKI治疗停药后的生存和安全性

　　尽管TKI显著改善了CML患者的预后，长期服药带来的经济负担和不良事件的风险仍然不容忽视。对于应用TKI治疗持续达到深度缓解的患者，能否尝试终止TKI治疗，成为了近年来CML研究领域的热点之一。研究者们对此进行了大量的临床研究。

　　Euro-Ski 研究是欧洲一项纳入11个国家的关于CML停药的多中心研究，它观察了821例应用TKI治疗后持续达到深度分子学缓解（MR4，BCR-ABLIS<0.01%）一年以上的CML慢性期患者，尝试停药后的无治疗生存（TFR）情况。最终有750例患者可进行评估，在停药24个月时，其无分子学复发生存率达到52%，且未观察到停药期间疾病进展的案例。通过单因素分析后发现，停药后的复发风险主要同停药前应用TKI的治疗时间和停药前的深度分子学缓解的持续时间有关，而与Sokal、EUTOS预后评分，年龄，性别等因素无关。

　　此外，该项研究发现，停药后复发率在达到MR4和MR4.5的患者中并无显著差异。据此，在标准化分子学监测条件下，在达到MR4或更深缓解的CML患者中，终止TKI治疗被认为是安全而可行的。然而，美国MD Anderson癌症中心的一项单中心回顾性研究发现，在达到MR4.5的患者中有37%在4个月内出现分子学复发。大多数复发事件出现在停药12个月以内，但仍有9%的患者在停药一年后出现分子学复发。

　　尽管大多数复发患者在应用TKI再治疗后仍可重新获得深度缓解，然而基于可能的疾病复发风险，目前仍然不推荐在非临床试验情况下终止TKI治疗。值得关注的是，大多数研究并未对患者停药前使用何种TKI进行筛选。日本的一项研究纳入了112例达到MR4.5的患者，应用尼洛替尼巩固治疗2年后，针对在巩固治疗期间未丢失MR4.5的患者停用尼洛替尼。结果显示，停药一年后，58.9%的患者维持了MR4.5；在分子学复发病例中，94.1%的患者在重新应用尼洛替尼后重新获得MR4.5。应用二代TKI的患者相比应用伊马替尼的患者，是否有着更长的无治疗生存获益尚有待进一步研究证实。

　　CML 患者停药之前如何选择TKI？

　　在CML 患者停药之前的TKI 选择也是一个热点问题，这次ASH 年会上公布了多项尼洛替尼停药研究的数据。其中尼洛替尼一线治疗（ENESTFreedom）和二线治疗（ENESTop）均有生活质量（QOL）评估数据公布，根据MDASI-CML和EQ-5D-5L量表来评估患者在使用尼洛替尼治疗停药前后的生活质量的变化。尽管之前的研究发现停药后肌肉酸痛等停药综合症会增加，但此两项研究证实无论是一线还是二线使用尼洛替尼停药前后对于生活质量影响微小。

　　ENESTop

　　ENESTFreedom

　　针对二线尼洛替尼治疗的停药研究ENESTop也公布了其转换亚组的分析，结果发现无论是因为伊马替尼不耐受、疗效不佳，还是医生自己选择的患者，最终转换到尼洛替尼治疗后三组患者的TFR率没有明显差异，但医生自主选择转化的患者获得TFR的比例更高，可能暗示早期转化可能更获益。

　　同时对于应用伊马替尼治疗已经达到CCyR、但尚未达到MR4的患者，该如何选择下一步治疗以及后续停药的情况如何，ENESTpath研究的结果可能会给出一些提示。该研究计划纳入619例在应用伊马替尼获得CCyR、但尚未获得MR4时，转换使用尼洛替尼300mgBID治疗后持续稳定MR4后停药的CML-CP患者。此次会议公布了前300例患者停药数据，结果显示，在停止尼洛替尼治疗12个月时，有57.4%的患者稳定维持在MR4，有30.5%的患者达到了MR4.5。

　　TKI停药后的监测和复发后再治疗

　　目前，关于TKI停药的主要争论焦点除了停药患者的选择，停药后的监测和复发判定及复发后再治疗也是需要特别关注。大多数停药试验要求患者至少达到MR4并维持一年以上，部分实验要求达到CMR或UMRD。理论上，更低的转录本水平意味着更少的MRD，也提示更低的疾病复发风险。但停药前缓解深度对停药后无治疗生存期的影响仍有待进一步研究。停药后保持常规监测目前被认为是必须的。

　　目前，达到UMRD的患者仍有部分出现疾病复发。敏感性更高的技术，包括数字定量反转录PCR ，将会带来更有效的疾病监测。但此项技术的普及有待时日。目前主流临床试验中，通常以失去主要分子学缓解（MMR）或BCR-ABL1转录本水平上升1 log作为复发的标准。停药后出现分子学复发的患者，通常仍可选用TKI单药再次治疗。再治疗通常仍可获得较好的效果，大多数患者可重新获得深度分子学缓解，甚至在第一停药失败后再次TKI治疗仍可以获得第二次停药的机会。此次会议上就小样本的探索性研究的数据公布，二次获得TFR率可达44%（中位随访时间21.5个月）。但对于再治疗是否需要更换与初始治疗不同的TKI，目前尚存在争议。

　　总结

　　尽管目前CML仍被认为是可控制而不可治愈的疾病，停药试验中获得较长无治疗生存的患者提示了CML临床治愈的可能性。如何优化TKI治疗策略以在更多的CML患者中达成稳定的无治疗生存直至临床治愈，仍有待进一步研究揭示。