在胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）多学科综合诊疗专场中，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授、病理科朱雄增教授、肿瘤内科陈治宇教授和胰腺外科徐近教授分别围绕pNET研究新进展、病理诊断、药物治疗和外科治疗进行了系统性的主题报告。后续的实际病例讨论环节中，复旦大学附属肿瘤医院MTD团队各自发挥所长，深入浅出地分析病例，体现出复旦大学附属肿瘤医院的MDT团队在pNEN领域的引领实力。

 

会议期间，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授领队的神经内分泌肿瘤MDT团队进行专访。

 

 

 

虞先濬教授：学习班顾名思义是“学习”，其实还有两个字——“交流”。学习是双向的，不同地区的专家通过讨论和交流，可以互相获得新思路，这样的形式得到大家广泛认可。胰腺肿瘤最引人注目内容有两部分，一是胰腺癌，另外一个是胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）。现在pNEN领域呈现蓬勃向上、迅猛发展的态势，无论是外科、内科、肿瘤科，还是消化科、内镜科等等，大家对pNEN的兴趣突然引爆了。从学科的发展规律来看，胰腺癌领域长期停滞不前，NEN对整个胰腺肿瘤而言宛如一股春风，使之前一条路走到黑的学科焕发出勃勃生机。

 

近几年，无论是国际还是国内，新成果不断涌现。站在胰腺外科的角度，我最大的感触是，外科医生以前闷头钻研手术技艺，现在开始在NEN生物学行为等研究方面也有淋漓尽致的发挥空间。过去一年间，胰腺外科医生在这一领域独占鳌头，收获了很多原创性成果，包括小肿瘤和肝转移的外科处置，辅助治疗和肿瘤行为分析，四面出击，多面开花结果，非常不容易。尤其是在NEN的分期方面，我们取得了突破性进展，通过多中心研究一举改变国际分期体系，研究成果入选“Best of JCO 2017”。胰腺外科几百年来的重要发现在NEN领域出现，可谓是“小肿瘤、大作为”。

 

 

复旦大学附属肿瘤医院是我国肿瘤防治领域的重镇之一，也是较早建立的大型肿瘤中心和研究基地，但是神经内分泌肿瘤研究团队起步很晚。2010年左右我们开始关注NEN的时候，病理学界泰斗级人物朱雄增教授给予了很大的鼓舞和推动，朱雄增教授是国内神经内分泌瘤病理领域最早的先行者和开拓者。经过短短几年的发展，复旦大学附属肿瘤医院在2015年形成了一支强有力的神经内分泌肿瘤MDT团队，将NEN治疗推向规范化。现在，我们收治所有罕见NEN病例全部经由MDT团队诊治，而我们MDT团队有三个重要的特点：一是推动力强，有强大的病理科做依托；二是引领力强，胰腺外科是医院的特色学科，承担了上海胰腺肿瘤研究所的重任；三是团队年轻、有朝气、有创造力，想做事、能做事、做成事。

 

 

黄丹教授：神经内分泌肿瘤（NEN）治疗可以体现一个MDT团队合作的优越性，其中病理科在MDT团队中起到了基石和支撑的作用。要实现pNEN的精准医学和个体化治疗，最先需要病理科用“火眼金睛”将这类特殊的肿瘤找出来，分析治疗靶点以帮助后续的临床治疗和管理。因此，病理科的首要作用就是回答“是不是神经内分泌肿瘤”的问题。其次，病理科要对pNEN的恶性程度进行分类，区别出NET和NEC，这两类的分子生物学机制不同，其在临床上的治疗和预后也完全不同，所以分类要明确，不能混淆和模糊。再次，按照WHO的分级标准，结合核分裂象和Ki67增殖指数，对肿瘤进行分级，分级不同治疗方案也不同。最后，对于复发转移的患者，若出现肿瘤异质性，需要在病理报告上体现。也许原发灶是一个G1 NET，但是转移灶可能就是一个G2或G3的NET，这样的患者是否需要调整治疗方案呢？所以病理科分析完原发灶与转移灶的差异，后续治疗方案的制定需要交给MDT的治疗专家解决。

 

pNEN病理诊断流程从接收临床样本开始，包括手术切除大样本、穿刺活检样本以及做细针穿刺（FNA）样本。后者的组织量非常少，诊断时对病理医生的基本功要求就更高。第二步对疑似的NEN进行特异性免疫组化（IHC），明确诊断。对于功能性NEN还需要加做激素肽类IHC，指导临床治疗。此外，Ki67指数也是重要的关注指标，除此以外，有些单位还会做生长抑素受体显像指导临床用药。或者m-TOR信号通路靶点蛋白像DAXX和ATRX丢失，提示该患者可能存在高危因素，是不需要加用化疗的，但这目前还有争议，没有定论。最后，在以上重要的诊断项目完成之后，病理科还需要在病理报告上体现肿瘤原发灶、淋巴结和转移灶情况，形成肿瘤分期，这样才是一份较为完整的NEN病理诊断报告。

 

 

 

徐近教授：pNET是较罕见的肿瘤，也是复杂的肿瘤，不仅有TNM的常规肿瘤分期，还有G1～3的分级，另外根据分泌激素的不同症状，还可分为功能性与非功能性，根据遗传特征，可分为散发或遗传的。综合这么多因素，探讨外科干预，需要分出适合手术的人群。

 

首先，对于能够切除的神经内分泌肿瘤，还是主张根治性切除。对于部分小肿瘤，比如直径小于5mm，目前还没有文献或者证据表明它有恶性的生物学行为，一般认为是偏良性的，这部分患者只需随访。对于1~2cm的pNET，NCCN指南跟ENETS指南对外科是否要及时干预并没有定论；但是大多数医生认为对于增殖过快或超过1.5~2cm的肿瘤主张外科干预，对于增殖很慢或者＜1.5cm，甚至在1cm以内的肿瘤，一般可以采取随访观察的态度。

 

其次，在非功能性的胰腺神经内分泌肿瘤中，有部分患者可能会伴有转移病灶，尤其是孤立或散在的肝转移同时不包括其他地方转移，有文献表明减瘤手术比内科治疗更有效。对于功能性的肿瘤，外科手术应更加积极，不论是手术切除还是减瘤手术，可改善患者的症状。

 

最后，对于有遗传背景的患者，比如VHL综合征或者MEN1的1型2型综合征，因为它可能伴有多个脏器的疾病，治疗方式要经过MDT的讨论。外科手术需慎重。

 

关于P-NET术后高危因素的探讨是为了回答3个问题：1）患者术后会不会复发转移；2）什么时候复发转移；3）术后需不需要辅助治疗。目前的NCCN指南或ENETS指南并没有证据提示G1/2级pNET需要做辅助治疗，对于G3级pNET，指南中仅仅提及可能需要做辅助治疗，但是并没有去严格阐述。分化差的pNEC的恶性程度比较高，常规需要做一些辅助治疗的。目前已有一些关于高危因素的研究提示淋巴结转移、Ki增殖指数、周围的神经侵犯均可能与预后相关。根据这些预后相关的因素，可以建立预测预后的模型，通过这些模型来建立术后的高危或极高危患者人群，并对这部分人群可尝试开展术后辅助治疗临床试验，为神经内分泌肿瘤治疗指南的改写提供证据。

 

 

 

陈治宇：晚期pNET药物治疗的选择与全程管理，对患者改善生存质量和延长生存期都具有非常重要的作用。pNET中，功能性患者比例可以占到30%~40%，非功能性病人达60%~70%。对于功能性患者，根据肿瘤负荷和分泌激素的特性和症状，正确选择药物治疗有助于控制症状和肿瘤进展。比如胰高血糖素瘤患者可能会出现坏死性游走性红斑，VIP瘤患者由于血管活性肠肽分泌量非常高，导致患者腹泻严重，应用生长抑素类似物（如长效奥曲肽和帕瑞肽）会改善这些患者症状。当然，对于其他特殊症状患者，例如应用二氮嗪抵抗胰岛素瘤的胰岛素分泌作用，若是库氏综合征，可应用肾上腺素合成酶抑制剂、肾上腺素受体的拮抗剂治疗。但这不会改变生长抑素类似物在pNET症状控制中的主流作用。

 

生长抑素类似物不仅可以控制症状，还能抑制肿瘤增殖，肿瘤负荷比较轻、发展比较慢的患者，采用生长抑素类似物像长效奥曲肽、兰瑞肽，甚至包括以后可能上市的帕瑞肽进行一线治疗。而在生长抑素类似物治疗失败的患者，仍然可以继续m-TOR抑制剂和抗血管生成药物后线治疗。RADIANT-3研究中依维莫司治疗组患者中位PFS可以达到11个月，而安慰剂对照组只有4.6个月。舒尼替尼治疗晚期pNET的临床疗效与依维莫司相当，中位PFS11.4个月。所以对于晚期pNET，控制症状也好，抑制肿瘤增殖也好，都可以用到生长抑素类似物、m-TOR抑制剂和抗血管生成药物。传统化疗药物对分化好的pNET也较为敏感，由于我国链脲霉素一直没有上市，目前国内常用的是CAPTEM方案（替莫唑胺+卡培他滨），回顾性研究显示中位PFS达到18个月。

 

这些林林总总的药物是目前临床当中可以获得的，那么这些药物如何合理和有序选用对患者全程管理很有意义。当病人肿瘤负荷比较低，发展比较慢，开始可以使用相对温和的生长抑素类似物，失败以后可以用m-TOR抑制剂或者抗血管生成的药物。对有症状、而且影像学证实肿瘤负荷比较大的病人，用CAPTEM方案可迅速缓解症状和缩小肿瘤；甚至对一些敏感的患者，全身化疗后可能有机会进行适当的减瘤或者根治手术。而目前如何合理选择药物更多基于医生的临床经验和对肿瘤生物学行为的判断，随着对疾病认识的不断深入和临床药物研究数据的不断丰富，有助于我们帮助晚期pNET患者迅速控制症状，改善生活质量，进而达到延长总生存的目的。

 

MCC批号SAN1709337 有效期2018-09-08，过期资料，视同作废