肿瘤瞭望：在第四届ESO-ESMO国际晚期乳腺癌共识（ABC4）会议现场，江苏省人民医院殷咏梅教授对话ABC4科学委员会主席Eric Winer教授，Winer教授介绍了ABC4共识的重要内容，CDK4/6抑制剂的应用前景，分享了他在管理CDK4/6抑制剂副作用方面的临床经验，解析了内分泌药物的最佳用药顺序等。本文撷取访谈主要内容以飨读者。
殷咏梅教授：Winer教授，作为ABC4科学委员会主席，能否请您为中国同行介绍ABC4会议的主要议题?
Winer教授：ABC会议与其他许多学术会议有所不同，每次ABC会议都会邀请患者代表参与，ABC会议更加以患者为导向。会议传递的一个重要信息是，医生需要与患者交流，听取他们的意见，并确保与患者交谈时，他们明白医生要说的是什么，这对所有医生来说都具有挑战性，但与患者交流非常重要。
ABC4会议传递的另一项信息是，控制症状对于晚期乳腺癌患者非常重要，比如神经病变和各种胃肠道功能紊乱的症状，会议日程中有较多关于症状管理的内容。
ABC4会议介绍了一些HR阳性乳腺癌研究进展（特别是CDK4/6抑制剂）。HER2阳性乳腺癌的治疗效果相比过去的5到15年有了大幅改善，这源于以下两个方面的变化：其一是目前患者有更多药物可用，包括TDM-1和帕妥珠单抗。来那替尼将在美国批准用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗，我认为其用于转移性乳腺癌可能也有效，未来将会有更多的药物。其二，针对HER2靶点持续抑制非常重要，当患者接受某种治疗而情况却变得更糟时，我们通常会停用这种治疗，对于HER2阳性乳腺癌却不是这样，即使帕妥珠单抗或TDM-1等药物不可及，很多所谓的“耐药”患者在重新用曲妥珠单抗治疗时仍然能够获益。三阴性乳腺癌方面没有多少新内容。ABC4会议报道了很多药物研究进展，包括一些在三阴性乳腺癌中开展的药物研究；三阴性乳腺癌的异质性研究也是该领域的重点。
殷咏梅教授：目前已有三种CDK4/6抑制剂获FDA批准，每个抑制剂都有各自特定的副作用，能否分享一些您处理药物副作用的经验？
Winer教授：这三种CDK4/6抑制剂分别是palbociclib、ribociclib和abemaciclib。我认为palbociclib和ribociclib非常相似，两个药物的耐受性较好。主要的副作用是中性粒细胞减少，但在大多数情况下不会给患者带来困扰，只是需要监测血细胞计数。偶尔需要调整剂量，比如，有一小部分患者出现脱发，有些患者发生口腔溃疡，很多患者有疲劳症状，缓解这些症状需要调整剂量。但我个人认为，这两个CDK4/6抑制剂在大多数患者中有良好的易用性。
Abemaciclib有所不同，其中性粒细胞减少发生率要低一些，但腹泻发生率更高，可以用易蒙停（imodium）这类药物来控制腹泻症状。当然abemaciclib具有一定的单药治疗活性，II期研究发现abemaciclib单药治疗难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌的反应率为19.7%。
鉴于两个原因，ribociclib比palbociclib稍微难用一些：ribociclib治疗的9%~10%患者的肝功能检测结果异常，会出现3~4级肝胆毒性；一小部分患者会出现心电图QTc 间期延长。这意味着使用ribociclib治疗时应更小心一些，在治疗过程中需要对以上副反应进行监测。
三个CDK4/6抑制剂的不良反应有些不同，但出人意料的是，综合三个药物的临床试验结果，我们发现三个药物的PFS（无进展生存）获益几乎相同，风险比（HR）在0.5和0.6之间。我们想知道的是三个药物能否带来OS（总生存）的改善。
殷咏梅教授：您的团队今年在Nature杂志发表的研究显示，CDK4/6抑制剂不仅能诱导肿瘤细胞周期停止，而且可以激发抗肿瘤免疫反应。你认为CDK4/6抑制剂未来能否用于其他亚型的乳腺癌，比如HER-2阳性或三阴性乳腺癌？
Winer教授：我对这个议题也非常感兴趣，相关研究正在开展，让我们拭目以待吧。我的同事Shom Goel 与Jean Zhao这项研究8月16日发表在Nature杂志，研究探索了CDK4/6抑制剂的免疫调节作用，研究显示，CDK4/6抑制剂有助于刺激免疫功能，使免疫系统对肿瘤发起攻击。从理论上来说，CDK4/6抑制剂可以与内分泌药物之外的其他药物联合使用。
我们正在计划开展一些CDK4/6抑制剂联合抗HER-2治疗的研究，近期获得审批，研究将在未来6~12个月开始。目前有研究正在探索CDK4/6抑制剂用于无Rb基因缺失的三阴性乳腺癌（大多数三阴性乳腺癌有Rb基因缺失或突变）。然而免疫功能调节作用是否依赖于Rb基因尚不清楚，研究人员推测，即使是存在Rb缺失的患者，CDK4/6抑制剂治疗也有可能起效，但这只是推测，还需要进一步研究和观察。
殷咏梅教授：对于HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线、二线及三线治疗，ABC4共识推荐了多种治疗选择，请您谈一谈内分泌药物的最佳用药顺序。
Winer教授：在讨论一线、二线和三线用药之前，我认为更重要是先考虑内分泌耐药（原发性耐药和获得性耐药）的定义。原发性耐药是指术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展。术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗≥6个月出现进展，这被认为是获得性耐药。获得性耐药患者可能对其他内分泌药物依然敏感。在讨论HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线、二线和三线治疗用什么药物时，有两点要弄清楚——患者之前用了什么药，之前的用药持续了多久。
如果患者曾接受芳香化酶抑制剂（AI）辅助治疗，那么转移性乳腺癌的一线治疗一般不会继续使用AI，我会选择氟维司群这样的药物。如果患者从未接受AI治疗，或者距离上次服用AI的时间已经很长，我通常会选择AI治疗，并非使用氟维司群就是错的，但是AI易用性更好，也更便宜。对于一线和二线接受过氟维司群治疗的患者，我可能会考虑包含依西美坦的方案，比如依西美坦加一个mTOR抑制剂。对于AI一线治疗的患者，我通常给予氟维司群的二线治疗。
更重要的一个问题是，患者应从何时开始使用CDK4/6抑制剂？对于这个问题没有绝对正确或错误的答案。研究已经证明CDK4/6可以延长PFS，但能否延长OS尚不清楚。如果一种疗法能延长PFS而未延长OS，它可以作为一个治疗选择，但不会是治疗金标准。在一线治疗时，患者可以选择内分泌治疗+CDK4/6抑制剂；如果患者一线治疗使用了氟维司群（因为患者之前曾接受AI治疗），我一般会选择使用CDK4/6抑制剂，因为研究数据已经证明CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群都能给患者带来更多获益。
从未接受过内分泌治疗的转移性患者开始AI治疗时，一部分患者可以选择联用CDK4/6抑制剂，但这并非必需，比如在该药物不可及的国家。有些患者更倾向选择简单的治疗方法，她们倾向于只需2~3月随访一次的方案，而不喜欢经常监测血细胞计数。尽管CDK4/6抑制剂耐受性很好，但其副作用也确实是存在的。目前这个时期，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗有一定灵活性，这在未来可能会发生改变。
对于雌激素受体突变的患者，我倾向于使用氟维司群甚至是他莫昔芬治疗，研究证明雌激素受体突变与AI治疗耐药相关。但目前没有绝对的证据证明使用AI治疗这类患者是错误的，对此还需要进一步研究。
京公网安备 11010502033352号