刘强教授、傅佩芬教授、范照青教授、李俊杰教授访谈

 

刘强教授：首先，非常欢迎三位专家来到这样一个圆桌会，我们今天主要来讨论一下HER2阳性乳腺癌的几个话题。大家都知道HER2阳性乳腺癌，现在做新辅助治疗的是越来越多，而且国内大多数医院对于两公分以上HER2阳性乳腺癌，不少都会采取新辅助治疗这么一个优选的方案。新辅助治疗有很多优点，比如可获得比较高的一个pCR率，能够增加病人保乳的机会，而且能够筛选出一些预后好的病人跟预后差的病人区分开。我们知道复旦大学附属肿瘤医院发起的一个跨国的多中心参与的PEONY研究，在今年的SABCS会议上也会有一个初步结果的公布。首先请李俊杰教授给我们分享一下PEONY研究的结果。

 

李俊杰教授：大家好，非常开心能够跟大家交流和学习。PEONY研究主要是在新辅助HER2阳性乳腺癌患者中，尝试去比较化疗联合曲妥珠单抗对比化疗联合曲妥珠单抗再联合帕妥珠单抗治疗的研究。其实，中国学者对帕妥珠单抗也已经是非常的熟悉，对于HER2阳性乳腺癌，我们已经知道化疗联合曲妥珠单抗的新辅助治疗已经取得了非常好的效果，大家熟悉的随机多中心NeoSphere II期临床研究，是在此基础上去比较帕妥珠单抗能否进一步改善疗效，结果得到一个非常详实的数据，结合其他双靶向研究的安全性数据，基于此帕妥珠单抗在美国已经被予以批准，可以用于早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。

 

放眼全球的话，当时曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合的双靶治疗在中国在欧洲，其实开展的还不多，也需要一个随机的前瞻性多中心临床试验去证实它的一个疗效。由上海肿瘤医院邵志敏教授所牵头的一个亚太多中心的PEONY临床试验，就是为了在新辅助HER2阳性乳腺癌患者中，去比较曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，它总体的获益是否好于曲妥珠单抗+化疗这样一个临床试验。整个临床试验入组了接近329例患者，以2:1的形式入组，有200多例的患者是入组到了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西紫杉醇组，对照组是标准的多西紫杉醇+曲妥珠单抗，四个疗程后行手术治疗。手术结束之后的治疗，这是我们的研究与NeoSphereⅡ期临床研究最大的区别。在NeoSphere研究中，所有的患者手术后，均接受三个疗程的FEC方案化疗及一年的曲妥珠单抗靶向治疗，虽然该研究得到了在新辅助治疗阶段，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，明显好于曲妥珠单抗单靶治疗取得的pCR率，但是通过长期的随访，并没有发现仅仅在新辅助治疗阶段采用帕妥珠单抗能够改善整体人群的获益。 而我们开展的PEONY临床试验，是在辅助阶段蒽环类治疗之后，仍然继续采用双靶治疗去对比单靶治疗，所以我们这个研究的主要的研究终点，不单单是包括这次会议所公布的一个pCR率，后续我们也期待去看一下能不能通过全程使用双靶治疗，也能够改善患者的预后的结果。

 

刘强教授：傅教授，请您谈一下对PEONY研究的看法？

 

傅佩芬教授：其实，从NeoSphere研究问世以来，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合应用在HER2阳性的乳腺癌病人，已经得到了公认，但是因为NeoSphere研究入组的人群面向的主要是欧美人群，所以在中国也急需面向亚洲人群的一个证据。PEONY研究在新辅助治疗部分与NeoSphere试验的设计基本是相同的，只是变更了不同的人群，结果PEONY研究取得的pCR率与NeoSphere研究也基本一致，这样就可以充分证实这个非常好的方案对于我们亚洲人群也是一个最好的选择。这样的数据的出来以后，今后在中国进行乳腺癌治疗实践的时候，可能会对HER2阳性乳腺癌更多的去考虑双靶向新辅助治疗这样一个策略。 640.webp.jpg刘强教授我们知道HER2阳性乳腺癌，是以HER2基因驱动为特点的乳腺癌的一个亚型。针对HER2靶点，曲妥珠单抗在中国已经是广为接受的一个靶向药物，在全世界当然也早已成为标准。去年曲妥珠单抗在我国进入医保之后，其使用的普及率也得到了大幅度的提高，都非常好地接受了这样一个靶向治疗药物。现在随着帕妥珠单抗在欧美已经得到了广泛批准，在中国也即将上市，请范教授谈一下您对帕妥珠单抗这个药物的期待，或者说结合HER2阳性乳腺癌的PEONY、NeoSphere临床研究给我们的启示，我们该怎样去应用这样的靶向治疗会更好。

 

范照青教授：大家都知道NeoSphere研究是早已经公布结果，今年PEONY研究又在SABCS会议公布了它前期的结果。那么这两个研究都提示我们在HER2阳性早期乳腺癌，使用双靶向的新辅助治疗，可以较使用曲妥珠单抗单靶治疗进一步提高pCR率。我们都知道在早期乳腺癌提高pCR率，有利于给病人提供一个更好的局部治疗，可减少乳房全切甚至减少腋窝淋巴结的清扫。所以，双靶向治疗在Her阳性早期乳腺癌的新辅助治疗将会有非常广泛的应用。

 

刘强教授：HER2阳性乳腺癌选择新辅助治疗现在是越来越多。5号上午WILLIAM L. MCGUIRE MEMORIAL LECTURE来自英国的Ian教授的标题就非常有意思: “Hold That Scalpel! Using the Tumor to Determine the Treatment”，就是让大家不要去急于动刀，而是应该让肿瘤的生物学信息来决定患者的个体化治疗。也就是说我们做新辅助治疗，不单只是要缩小肿瘤，甚至于消灭肿瘤，而更多的是让肿瘤对新辅助治疗的反应，能够给我们传递更多内在的生物学信息。在这个双靶治疗的时代，HER2阳性乳腺癌相关研究中获得pCR率最高的是去年ASCO公布的TRAIN-2研究，其pCR率可由ER阳性乳腺癌的50%多到ER阴性的89%，可以说大多数HER2阳性乳腺癌都可以通过这么一个强化的新辅助治疗，达到病理完全缓解，也就是肿瘤细胞完全消失这么一个状态。这样很好的一个生物学信息，当然也会给我们带来后续治疗的一些指导。

 

5号上午还公布了一个非常重磅的KATHERINE研究的结果，结果好的出乎我们的意料。新辅助治疗后有残存病灶的患者，辅助使用T-DM1的3年无浸润性疾病生存率（iDFS）为88.3％，而曲妥珠单抗为77％，这个三年的iDFS提高有11%之多，有显著的统计学意义，对临床上来说，这也是非常令人鼓舞的一个信息。这个研究入组的人群是新辅助治疗之后，仍然有肿瘤残留的没有达到pCR的患者，这些患者我们平时给予的是曲妥珠单抗一年的标准治疗，而这个研究是将这个标准的治疗跟T-DM1后续治疗来做进行一个比较。我觉得这个设计非常聪明，因为它挑出了那部分单纯用曲妥珠单抗效果不够好的这么一部分人群，另外这个研究也纳入了少量用了双靶治疗的病人。在这里请三位教授来点评一下这个研究，您觉得这么一个重磅的KATHERINE研究的结果，将会对我们中国的临床应用产生哪些影响。

 

李俊杰教授：这个临床试验是非常重要的，我们中心也有幸参与到这个临床试验当中，也提供了非常多的患者，就像刚才刘教授说的，它选择的人群是非常有意思的。我们通常认为患者在接受了曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗后没有达到pCR的患者的预后显著会变得更差，所以在这样一个人群去尝试更优化的治疗，原则上会得到更快更好的疗效差异。当然在得到的结果上确实也在三年的时候就发现有一个非常好的获益。面对这样一个临床研究，对于我们临床使用就会非常快的去开展，就像我们的CREATE-X临床试验发现新辅助没有pCR的患者在辅助治疗阶段加上卡培他滨的强化治疗，在Luminal型的患者中总体是获益的，在三阴性乳腺癌患者中获益更多。KATHERINE这个研究是补充了这部分HER2阳性的乳腺癌患者也可以通过后续T-DM1的靶向治疗，得到了能够改善患者预后的一个结果，同时也期待我们的PEONY临床试验结果出来之后，对这个领域更大的补充。 我们相信帕妥珠单抗同样也是一个非常好的药物，它仅仅通过II期的研究及一些安全性的数据，就已经在新辅助治疗中获得批准。在辅助治疗中APHINITY研究也在曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗之后达到了显著的统计学差异。基于APHINITY试验的结果，指南推荐对于淋巴结阳性、肿块较大的HER2阳性乳腺癌患者，建议使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案。在我们临床工作中，我们知道曲妥珠单抗是结合HER2的一个胞外段，而帕妥珠单抗是结合另外一个胞外结构域，它们联合起到了一个强化的作用。我们始终认为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗真正获益的那部分人群可能是本身单用曲妥珠单抗没有那么获益的人群，联合使用帕妥珠单抗从机制上去改善了它的一个获益。

 

相信我们PEONY临床试验随访结果出来以后，PEONY研究中有pCR的患者，也有未达pCR的患者，对这部分未达pCR患者中，在辅助阶段曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗的强化治疗，如果也能得到像T-DM1这样一个非常好的治疗效果的话，事实上会让这个领域有更多的讨论及循证医学的证据。那就是如果我们很好的去采用了化疗联合曲妥珠单抗的新辅助治疗之后，对于未到pCR的患者，我们可以在辅助阶段强化T-DM1的治疗，也可以在辅助阶段去强化曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶的治疗，然后去比较它的安全性及可及性，可能会带给中国患者更多选择的方法。 傅佩芬教授：今天上午的KATHERINE研究确实给我们很大的震撼，应该说它对整个乳腺癌的治疗模式的转变都有很重大的一个意义。首先，这个研究进一步捍卫了新辅助治疗在乳腺癌治疗中的地位，其实目前就中国来说，目前对新辅助治疗理念的接受还不是那么完善。通过这个研究我们可以看到我们的治疗模式，可能真的需要改变，对于那部分适宜的病人，从以往的先手术再辅助治疗的模式，应该改成先新辅助治疗再到手术这样一个模式。

 

第二，对于新辅助治疗后仍有残留病灶的人群，KATHERINE研究的成功，可以说是在CREATE-X研究基础上对新辅助化疗后强化治疗领域的进一步提升。对三阴性乳腺癌新辅助化疗后仍有残留病灶的病人，我们可以用希罗达或者其他的一些药物，去强化它的治疗效果。对于HER2阳性乳腺癌经过新辅助治疗后有残留病灶的病人，目前可能T-DM1是最优选择方案。对于HER2阳性乳腺癌需要新辅助治疗的病人，可能后续有些病人还需要强化治疗，我们期待对这部分病人的强化治疗上能有所突破，同时这也是对我们治疗优化的一个提升。

 

另外，KATHERINE研究取得成功以后，我们开始思考它除了在新辅助治疗里面起到这样的作用，那么在辅助治疗里面是否也是起到同样的作用，其实这也给了我们一个研究的方向。同时，我们知道对于ER阳性的病人在1年的曲妥珠单抗序贯1年的来那替尼的治疗，在ExteNET研究中也看到了这样的结果，但是今天当KATHERINE研究结果出来以后，可能我们又会质疑对于这部分ER阳性、HER2阳性的患者是否拥有了一个更优的选择。

 

范照青教授：一直以来我们临床医生于治疗肿瘤有两个困惑，一个是我们如何做更好的个体化的治疗，对一些预后好的病人我们该如何治疗，对于预后差的病人我们又该如何治疗。还有一个就是我们手中有多种药物之后，我们该如何进行优化的治疗。那么，新辅助治疗实际上是可以用来解决这两个问题的，这是一个很好的模式。通过新辅助治疗之后，可以筛选出预后好和预后差的病人，也可以把我们手中的药物做出一个更优化的组合，这种模式首先是在HER2阴性的乳腺癌里得到了证实，通过CREATE-X研究，对第一个和第二个化疗方案不敏感的病人，我们可以给予希罗达的延长治疗，可以改善这部分病人的预后，尤其对于三阴性乳腺癌获益会更加明显。 然而，对于HER2阳性乳腺癌原来还没有这样的结果，但是今天KATHERINE研究结果发布以后，我们也可以利用这种模式。对于HER2阳性的早期乳腺癌先使用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的新辅助治疗，筛选出能达到pCR的病人，达到pCR的这部分病人我们认为预后比较好，未达到pCR的病人认为预后比较差，这时我们给未能达到pCR的病人另外一个药物（T-DM1）的强化治疗，从而明显的改善了病人的预后。这种模式可以让我们把不同预后的病人挑选出来，并且给予不同的药物治疗组合，从而解决了我们刚才所说的两个问题。 以往的新辅助治疗的目的主要是减少局部治疗的强度，比如说把不可手术的变成可手术的，把不可保乳的变成可保乳的，把要行腋窝淋巴结清扫的变成免除腋窝淋巴结清扫的。CREATE-X和KATHERINE这两个研究结果发布以后，新辅助治疗的目的也有所改变，除了减少局部治疗之外，也为辅助治疗的决策打下了一个非常好的基础。我们都知道2017St.Gallen会议把三阴性乳腺癌及HER2阳性乳腺癌准备保乳的病人，都建议应该先做新辅助治疗。我想这两个研究结果发布以后，期待明年的St.Gallen会议上对HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌的治疗模式，尤其对新辅助治疗目的表述上会有什么样的改变。

 

刘强教授：我非常同意三位教授的说法，我觉得我们对新辅助治疗的理念，目前处于一个会有比较大变革的时候。我们知道第一届新辅助治疗国际共识制定的时候，把新辅助治疗的主要目的列为要提高乳腺癌患者的DFS和OS，但在当时这么一个提法出来的时候，大家都觉得数据太少，没有什么数据支持。但是，当我们看到近年来CREATE-X研究和KATHERINE研究这两个研究结果出来之后，我们发现新辅助治疗确实能够帮助我们找到一部分预后比较差的病人，通过术后的强化治疗，从而改善她们的预后。我也非常同意傅教授刚才谈到的，这样的研究是更好地强化了我们对于新辅助治疗的认识，并强化了它的一个地位，也就是说新辅助治疗目的不再单纯只是去为了保乳，为了缩小肿瘤而去做，因为我们知道乳腺癌是一个全身系统性疾病，局部即使很快给予手术，即使手术做得很大，这些并不是影响病人生存的主要因素，因为对于病人生存产生影响的主要是肿瘤的生物学特性。 对肿瘤生物学特性的了解，又只有通过新辅助治疗才能达到这个目的。这也是6日上午Mayer教授PLENARY LECTURE的“Neoadjuvant Endocrine Therapy: The Times They are A-Changing”这个主要理念的传递。对于ER阳性HER2阴性的病人，通过术前两周的新辅助治疗，它也能够判断这个病人的预后。越来越多的研究告诉我们，如果我们要了解肿瘤的生物学特性，我们做术后的辅助治疗是没有办法的。那么，在术前的新辅助治疗是让我们有机会去看一看病人对于治疗的个体化反应，从而判断病人的预后，我觉得这才是新辅助治疗真正的目的。 相信今后新辅助治疗在中国会开展的越做越多，同时也希望能越做越规范，从而能真正给病人带来好处。尤其对于HER2阳性乳腺癌，我们知道HER2阳性乳腺癌单纯靠化疗是不够的，靶向治疗才是最关键的一个助力，从当初的只有曲妥珠单抗这么一个靶向药物，到几个月后就要在中国批准上市的帕妥珠单抗，再到大概1-2年之后中国病人就可能会用到的第三个靶向药物T-DM1。当然，还有TKI类靶向药物，但目前TKI类的靶向药物的数据还没有那么多，可能需要有一个更好的优化组合，才能达到一个更多治愈的目的。

 

目前来说，帕妥珠单抗加入常规的新辅助治疗，是国际上的标准，能够使HER2阳性乳腺癌患者的pCR率达到最高，也就是说能够最大化的去筛选出那些高危的病人，而且能够最大化的去强化新辅助治疗的一个效果。今天SABCS会议上谈到的新辅助治疗之后达到pCR甚至将来可以免除手术的一些临床研究给我们很大的鼓舞，对于即使病人没有达到pCR，之后我们有强化的治疗，像针对HER2阳性乳腺癌给予T-DM1强化治疗这个KATHERINE研究，就给了我们非常好的一个答案。今天跟三位教授讨论的这两个临床研究，应该说是在HER2阳性乳腺癌中将来可以改变我们临床实践的这么两个临床研究，再次感谢三位教授的分享！  

采访编辑：张婧婧