ROS1融合是继EGFR突变、ALK融合之后又一明确的非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因，阳性发生率约1-2%。基于2014年《新英格兰医学杂志》公布的Ⅰ期PROFILE 1001等临床研究结果（Shaw， N Engl J Med 2014），克唑替尼（Crizotinib）已经在全世界多个国家批准用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC，克唑替尼是目前全球唯一获批的ROS1-TKI。
Tony Mok代为演讲
在2019欧洲肺癌大会（ELCC）上，Tony Mok教授汇报了PROFILE 1001 ROS1队列的总生存（OS）和最新安全性分析结果。2010年10月~2018年6月，研究入组了53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者，大部分已经接受了≥1线治疗。患者接受克唑替尼 (250 mg，BID)治疗，中位随访62.6个月的结果显示，患者的中位OS达51.4个月(95% CI: 29.3~未达到)，1年和4年的生存率分别为79%和51%。
PROFILE 1001 ROS1队列的OS数据
针对30例患者进行分析，携带不同类型的融合基因伴侣(fusion partners)患者的OS没有区别。但在此研究中，每种ROS1重排类型的患者数量甚少，还需要进一步研究。
携带不同ROS1重排类型患者的OS
无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）的数据与前期研究一致，中位PFS为19.3个月，ORR达71.7%，但缓解持续时间（DoR）比之前的报道更长，中位DoR达到了24.7个月。
PFS、ORR和DoR数据更新
此次分析未发现新的安全信号，研究中出现的治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1级或2级，最常见3级TRAEs（发生于≥5%的患者）为低磷血症(15.1%)和中性粒细胞减少症(9.4%)；没有4级TRAEs或治疗相关死亡。随着随访时间的延长，没有出现TRAEs所致的永久性停药。
中位OS达到51.4个月，4年OS率为51%，这意味着半数以上患者用克唑替尼治疗活过了4年以上。此次OS分析结果和最新安全性数据支持克唑替尼250 mg BID用于晚期ROS1阳性NSCLC患者的治疗，51.4个月的OS数据为ROS1重排晚期NSCLC患者的精准治疗建立新基准。
在2019 ELCC会议现场，《肿瘤瞭望》采访了本研究的PI、美国麻省总医院Alice Shaw博士。
PROFILE 1001研究ROS1队列OS分析结果和安全性数据更新
Alice Shaw：我们在5年前已经报道了PROFILE 1001 ROS1队列的PFS、ORR和DoR等疗效数据以及安全性结果，分析显示患者对克唑替尼有显著和持久的反应，中位OS还未达到。在62.6个月的随访后，患者的中位OS超过51个月（4年零3个月），克唑替尼治疗使ROS1阳性NSCLC晚期患者的生存期明显延长。2019 ELCC更新的PFS和ORR与2014年的报道几乎一样，PFS为19.3个月，ORR接近72%，不同的是患者对克唑替尼的反应持续时间延长了7个多月（24.7 vs. 17.6），可见患者接受克唑替尼治疗的疗效非常持久。
在安全性方面，本研究中克唑替尼的中位治疗时间接近2年，经过长时间的随访，没有出现任何新的安全信号，研究中出现的已知不良事件的严重程度大多为1级或2级。
ROS1融合基因伴侣类型与克唑替尼疗效的相关性
Alice Shaw：PROFILE 1001研究的最初分析中，我们并没有发现ROS1重排类型对克唑替尼的ORR或DoR有影响，自从这项研究结果发布，很多学者探索了不同类型ROS1重排对靶向治疗的疗效的影响，这促使我们再次关注了ROS1融合伴侣对疗效的潜在影响。
我们对30名患者的肿瘤进行检测，确定了7个不同的ROS1融合伴侣，初步分析发现，ROS1融合类型和患者的OS没有关联，不管患者携带何种ROS1融合伴侣，克唑替尼都有很好的治疗活性。
2019 ELCC报道的OS数据对临床有哪些启示？
Alice Shaw：PROFILE 1001研究纳入的ROS1阳性NSCLC患者处于晚期，大多数人在接受克唑替尼治疗之前都接受过一种或多种疗法，这些患者的OS数据依然超过了四年，真的很了不起！说明了克唑替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者中有多么好的治疗活性！在克唑替尼治疗进展后，一些患者肯定会继续接受其他治疗，所以我认为PROFILE 1001研究中的OS数据既反映了克唑替尼治疗带来的益处，也反映了其他后续治疗的可能性。
克唑替尼目前已在世界各地成为ROS1重排晚期NSCLC的标准疗法，患者耐药后怎么办？目前有很多研究正在探索克唑替尼的耐药机制，以及针对耐药患者研发新的药物，比如下一代ROS1抑制剂。这些药物的研发还处于早期阶段，例如劳拉替尼被称为第三代ALK抑制剂也是下一代ROS1抑制剂，I期研究显示劳拉替尼可使这部分患者获得很好的疗效，TPX-0005也是有潜力的药物，未来还将有更多的治疗策略即将问世。
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