HER2阳性乳腺癌是凶险程度很高的一类乳腺癌亚型，20%-30%左右的乳腺癌患者为HER2阳性，且HER2阳性乳腺癌患者疾病进展速度较快、较容易出现复发转移。在患者治疗过程中肿瘤的异质性可能会带来肿瘤的耐药和治疗的失败，因此一直是肿瘤治疗的挑战所在。在HER2基因瘤内异质性显著(ITH-HER2)的情况下，不进行化疗的HER2靶向治疗可能不足以完全根除HER2阳性乳腺癌。2019年ASCO报道的一项研究（摘要号：502）将HER2阳性的乳腺癌患者肿瘤异质性与患者pCR的关系作出了分析。

 

方法

 

研究者集中纳入已确诊的HER2+乳腺癌患者进行了单臂II期研究。实验组在手术前接受了6个周期的T-DM1加帕妥珠单抗治疗。对每个肿瘤的2个不同区域（3个核心/部位）进行超声引导下核心针穿刺活检评估HER2基因瘤内异质性。ITH-HER2定义为六个区域中的至少一个区域，显示①＞5％和＜50％的肿瘤细胞中的通过荧光原位杂交检测HER2阳性（CAP指南）或②一个肿瘤区域HER2阴性。主要观察目标是按ER表达水平分层的病理完全反应（pCR）和肿瘤内异质性之间的关联程度。pCR定义为肿瘤残余病灶0级（RCB 0）。

 

结果

 

2015年1月至2018年1月间纳入的164例集中确诊的HER2阳性乳腺癌患者中，2人退出，中位肿瘤大小为2.8厘米（IQR 2.1-3.8厘米）；111例（69％）为ER +，51例（32％）为ER-。8例停药（6例因疾病进展，2例因毒性而停药）。49％的患者获得pCR（RCB-0），14％为 RCB-I，26％为 RCB-II和11％为RCB-III。相比于ER 阳性的患者，在ER阴性的患者有更高的RCB-0率，前者为42％，后者为65％。10%(16/157)的可评估病例中可检出ITH-HER2。被归为异质性组(RCB-I 25%、RCB-II 25%、RCB-III 50%)未获得pCR。该研究证明了ITH-HER2和ER不同表达水平的pCR之间的显著相关性 (p＜0.0001)。进一步分析还表明ITH-HER2与RCB 0或I(OR= 5.6，p=0.004)的病理反应之间存在显著相关性。进一步探索发现，HER2 3+型肿瘤与HER2 2+型肿瘤相比，RCB-0的发生率更高(OR=3.4， p=0.002)，前者为56%（66/118），后者为27%（66/118）。根据ER表达水平和HER2瘤内异质性程度(2+ vs. 3+)分层时，ITH-HER2与pCR的相关性依旧存在(p=0.002)。

 

结论

 

通过常规病理学评估的ITH-HER2是双靶向（曲妥珠单抗+T-DM1）治疗方案的pCR的有效预测因子。如此，选择HER2靶向治疗方案而前期未经过化疗的患者，需要考虑HER2的瘤内异质性。

 

专家点评：

 

随着抗HER2+治疗靶点的增多，诸如经典的曲妥珠单抗，以及小分子TKI类（拉帕替尼、吡咯替尼等），再有刚刚在国内上市的帕妥珠单抗，当然还有我们目前可望而不可及的T-DM1（据说明年内也会在国内上市），不同机制的靶向治疗药物的联合已成为一种新的趋势，在新辅助化疗中双靶联合的各大研究都无一例外的取得了更高的pCR率，从而进一步提高了保乳率、手术切除率甚至有进一步改善预后的趋势，尤其在2018年SABCS大会上轰动一时的KATHERINE研究对于未达到PCR的患者继续使用T-DM1可以改善预后，T-DM1+曲妥珠单抗似乎一时间成为了新辅助双靶的焦点，然而我们也必须清醒的意识到，肿瘤的异质性是其生物学行为的一大特点，对于抗HER2治疗，由于其ITH-HER2的存在，我们对于不含化疗的双靶向治疗选择必须要谨慎，本前瞻性研究通过对于HER2异质性的不同来预测双靶向治疗疗效的不同，设计比较合理，得出的结论也比较明确，有一定临床意义，尤其对于当下热捧的双靶向新辅助治疗来说，值得我们进一步斟酌思考。

 

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