编者按：近年来，在乳腺癌患者治疗中各种小分子TKI类药物异军突起，为患者临床治愈提供了更多可能。2019 ASCO大会HER2靶向治疗专场公布的NALA研究数据表明，来那替尼联合卡培他滨为晚期HER2阳性乳腺癌患者带来生存获益，也为临床医生决策带来了更多的选择。为此，《肿瘤瞭望》特邀南京医科大学第一临床医学院的殷咏梅教授带我们一起回顾来那替尼的抗HER2治疗成长之路。
殷咏梅教授
HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗之路愈加宽阔
我国乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位，其中HER2阳性乳腺癌患者约占四分之一，这类乳腺癌患者疾病进展更加迅速、患者预后较差，部分患者经多线治疗后疾病仍会进展，一直是肿瘤治疗的挑战所在，因此晚期HER2阳性乳腺癌患者后续治疗药物的选择尤为重要。近年HER2阳性转移性乳腺癌的治疗取得很大进步，2019ASCO上CLEOPATRA研究公布其8年随访结果，研究结果显示，未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者有机会获得长期无进展生存。此外二项随机III期研究证实，二线治疗时T-DM1可改善生存。
然而，二线之后究竟该何去何从，哪些治疗更优目前尚不清楚。对于患者二线后的治疗选择，更多取决于临床医生的判断：多种化疗药物，大分子单抗，以及能够通过血脑屏障对脑转移患者具有一定优势的口服酪氨酸激酶抑制剂，如来那替尼、吡咯替尼等。
来那替尼是目前HER2药物中靶点最为广泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可作用于HER1/ HER2/HER4等靶点。其中在术后强化辅助治疗方面，ExteNET研究结果显示来那替尼显著降低HER2阳性早期乳腺癌患者的iDFS事件风险，基于此，来那替尼获得FDA和EMA批准上市。在新辅助治疗方面，I-SPY2研究显示来那替尼联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗治疗获得更高的pCR率（56% vs 33%）。在转移性HER2阳性乳腺癌治疗方面，NEfERT-T研究结果显示来那替尼联合紫杉醇延缓了HER2阳性脑转移患者的CNS进展；TBCRC 022研究结果表明来那替尼联合卡培他滨可有效治疗难治性HER2阳性脑转移患者（CNS ORR 49%）。随着来那替尼的作用不断被挖掘，目前来那替尼已经在NCCN等指南推荐中用于早期强化辅助和晚期CNS转移的患者，并获得早期适应症批准。
NALA研究结果公布为来那替尼添柴加薪
2019ASCO上公布的NALA研究结果为晚期HER2阳性转移性乳腺癌患者带来了福音，NALA研究是一项全球、随机、开放标签的III期临床研究，共入组了621例曾接受抗HER2治疗的IV期转移性乳腺癌患者，中国入组患者病例数全球最多，共129例，所有患者按1:1随机分组后分别接受来那替尼联合卡培他滨（N+C）和拉帕替尼联合卡培他滨（L+C）治疗。研究的共同主要终点为中心评估的PFS和OS，次要终点为当地评估的PFS、ORR、临床受益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）和中枢神经系统（CNS）转移的干预、安全性等。
结果发现，总人群来那替尼组疾病进展或死亡的风险较拉帕替尼组降低了24%（HR=0.76， p=0.006），PFS取得了2.2个月的绝对获益（HR=0.76; p=0.0059）。此外，ORR（33%vs 27%）；CBR（45%vs 36%）；DoR（8.5 vs 5.6个月）均有改善，CNS转移的干预有所减少（22.8% vs 29.2%， p=0.043）。
通过对试验中治疗人群的应答率进行分析可以看出，基于来那替尼在中国人群中更持久的抗肿瘤活性，中国亚组与总人群获益一致，部分获益甚至更显著，通过进一步分析得知，中国患者既往接受帕妥珠单抗、T-DM1药物治疗比例较总体人群低，因此从后续来那替尼治疗中获益较总人群更为明显。
来那替尼对于预防和延缓脑转移优势明显
从中枢神经系统脑转移来看，对于基线无脑转移的患者，来那替尼组可以有效预防脑转移，延缓脑转移的发生率；对于基线无症状的脑转移患者，来那替尼组能较好的治疗脑转移，降低脑转移的进展率。
对于HER2阳性乳腺癌患者来说，由于接受了越来越多的抗HER2治疗，他们的生存时间与以往相比有了很大提高。单克隆抗体如曲妥珠单抗，虽能有效控制全身疾病进展，但对中枢神经系统的治疗效果是有限的。这部分患者在多线治疗后发生脑转移是不可避免的，目前来看在针对脑转移治疗方面，小分子TKI类药物更有治疗优势。比如NALA研究中的来那替尼，江泽飞教授牵头的PHENIX研究中的吡咯替尼，以及既往报道的妥卡替尼(tucatinib)，都显示小分子TKI类药物在控制中枢神经系统进展方面更强的活性。NALA研究的重要意义在于脑转移是HER2阳性转移性乳腺癌患者死亡的主要原因之一，任何能减少这事件的干预都很重要，而来那替尼治疗组成功的将脑转移的累积干预率从29.2%下降到了22.8%。这确实是一个进步，很可能成为今后的治疗标准之一。
爱患如己——道路千万条，安全第一条
NALA研究作为2019 ASCO三个晚期HER2阳性乳腺癌口头报告中，唯一使用患者报告结果评估患者生活质量的研究，真正体现了2019 ASCO“爱患如己”的主题。
两组患者在接受治疗过程中最主要的不良反应为腹泻，但未观察到新的安全性事件。来那替尼组2.6%的患者因腹泻导致治疗中止，3级腹泻中位累积持续时间为4天，两组患者治疗相关不良事件导致治疗中止的发生率分别为10.9%和14.5%，通过进一步分析患者报告结果得出并未影响患者生活质量。
从ExteNET研究到NALA研究，十几年间来那替尼不断努力为更多患者带来更好获益。从NALA研究来看，来那替尼取得的结果在中国人群与总人群数据接近甚至更优，为经抗HER2治疗复发的晚期HER2阳性乳腺癌提供了全新的诊疗思路。希望来那替尼在中国人群的真实数据能够很好地为监管部门提供参考，促进其在中国的获批，让国人能够早日用上这一类切实获益的产品。
专家简介
殷咏梅
教授，主任医师，博导
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
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