第20届世界肺癌大会(WCLC)刚刚落下帷幕，《肿瘤瞭望》邀请董晓荣教授对一项口头汇报结果(OA13.07: Neoadjuvant atezolizumab in resectable NSCLC patients: immunophenotyping results from the interim analysis of the multicenter trial LCMC3)进行点评。

 

 

背景：目前尚不明确早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，PD-L1抑制剂的起效和耐药机制，了解这些机制将有助于提高早期NSCLC患者结局以及识别预测免疫治疗疗效的下一代生物标记物。LCMC3研究是atezolizumab新辅助治疗早期非小细胞肺癌的多中心试验(NCT02927301)，本文将介绍LCMC 3研究中期分析的免疫表型结果。

 

方法：入组患者给与2周期atezolizumab新辅助治疗后行手术切除。所有患者在免疫治疗前及术中均行肿瘤组织留取、淋巴结（LN）活检及外周血细胞(PB)采样，采用免疫流式细胞术分析配对外周血、筛选和手术切除的淋巴结标本，部分患者进行了血浆细胞因子分析，分析了免疫表型及变化与疗效（MPR，大病理缓解，可视肿瘤细胞不到10%）和安全性的相关性。

 

结果：截止2019年9月研究入组已接近完成，计划入组180例，已招募164例。101例患者的数据分析显示，11%为1B期，46%为Ⅲ期；95%的患者完成了2个周期的治疗，其余完成了1个周期的治疗；89%完成了手术。完成手术的90例患者中，12月DFS率为89%，1B期、Ⅱ期、Ⅲ期分别为90%、90%、87%。

 

患者特征

 

Ⅲ期患者12月DFS率与整体人群相当

 

54%发生了术前治疗相关不良事件，其中仅2例（2%）为≥3级；30%发生了术前治疗免疫相关不良事件（irAE），其中仅1例（1%）≥3级。

 

相比非MPR的患者，MPR患者的数个T细胞和NK细胞亚集的基线水平更低

 

新辅助免疫治疗后，出现NK细胞和粒细胞的扩增、单核细胞亚集的缩减

 

新辅助免疫治疗导致irAE的患者中，相比没有irAE的患者，一些粒细胞和树突状细胞亚集得到扩增

 

淋巴结活检分析也提示了免疫表型与MPR的相关性，不同T细胞亚集在两组不同分布：在MPR组，CD3+CD27+CD45RO+ T细胞的水平更高；而非MPR组，CD3+CD40+CD25+ T细胞的水平更高。

 

淋巴结活检分析也提示了免疫表型与MPR的相关性

 

结论：初步的生物标志物数据分析提示，在atezolizumab新辅助治疗带来MPR的患者，观察到外周血的NK细胞、粒细胞的扩增，淋巴结的树突状细胞和B细胞亚集丰度的增加，以及不同T细胞丰度的不同。Ⅲ期患者12月DFS率与整体人群相当。

 

 

新辅助治疗是免疫治疗的热点研究领域，目前有多个研究提示了治疗潜力。LCMC3是其中非常重要的一项Ⅱ期试验，样本量超过100例，且纳入了较高比例的Ⅲ期患者。

 

从患者选择来看，与临床需求比较相符，因为Ⅰ期比例很低，并完全排除了1a期患者，Ⅲ期患者比例很高，接近一半。

 

从治疗时程来看，2个周期的新辅助免疫治疗时间较短，不会带来明显的手术延迟。

 

从治疗结果来看，安全性总体很好，3级以上治疗相关AE或免疫相关AE仅属个案；Ⅲ期患者的1年DFS率也达到了与Ⅰ、Ⅱ期患者十分接近的水平。

 

这提示Ⅲ期患者的围手术期的治疗有较大的治疗需求和探索空间。联想EGFR-TKI的围手术期探索，其实也在Ⅲ期NSCLC患者的新辅助、辅助治疗中相对更为成功。

 

MPR是免疫新辅助试验中使用较多的一个研究终点，目前有近一半的临床试验采用了MPR作为主要或次要研究终点。MPR的本身，也提示了活检的重要性，包括直接的淋巴结活检和间接的外周血液体活检，来鉴定免疫微环境的变化。既往的多用PD-L1或TMB这些与肿瘤细胞相关程度更高的指标，但不同研究的结果经常互相矛盾；而下一代免疫标志物的分析重心之一，则在于直接观察免疫细胞亚集的水平及变化。在本研究中，我们也观察了免疫细胞亚集在基线和治疗后与研究终点MPR、irAE的相关性。这提示免疫治疗与既往化疗、靶向治疗的不同作用机制，需要设计针对性的研究指标，并以此为基础，开展预测和预后标志物探索。

 

本研究采用了单药免疫，其他研究中有采用免疫+免疫，或免疫+化疗的探索。根据晚期NSCLC的研究经验，不同治疗模式的患者选择可能存在很大的不同。联合治疗预期可以提高疗效，拓展适用人群，但可能明显增加毒性。不同毒性谱可能带来不同的免疫治疗结局，寻找标志物来确定可能导致不良预后的毒性十分重要。本研究中与irAE相关的免疫细胞亚集变化可以作为方法学参考。

 

综上，LCMC3提供了atezolizumab新辅助治疗NSCLC，尤其是Ⅲ期患者的证据；通过对MPR、免疫相关不良事件的分析，发现了免疫细胞亚集作为下一代生物标志物的动态监测潜力，不论疗效和安全性。

 

专家简介

 

董晓荣教授

 

主任医师 博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员