MONALEESA系列的ctDNA分析

CDK4/6抑制剂的敏感基因和耐药基因？

 

摘要号：1009

Pooled ctDNA analysis of the MONALEESA (ML) phase III advanced breast cancer (ABC) trials.

 

背景：前期MONALEESA系列研究不仅探索了在激素受体阳性HER2阴性（HR+HER2-）晚期乳腺癌患者一线或二线治疗中ribociclib （RIB）联合不同内分泌治疗（ET）的疗效和安全性，还分析了与治疗相关的生物标记物。本研究利用ML试验生物标记物集合数据集，识别出对RIB治疗敏感或抵抗的潜在生物标记物，是迄今为止ABC中样本量最大的有关CDK4/6抑制剂生物标记物的研究。

 

方法：本研究利用二代测序法（NGS）评估了1503名入选ML-2、3和7的患者的基线ctDNA中557个靶基因，其中包括变异频率≥2%和每个治疗组≥15个患者的变异基因（83个基因）。基因变异包括突变、插入/缺失或拷贝数改变。利用Cox风险比模型，探讨无进展生存期（PFS）与基因变异和治疗之间的相关性。对交互作用P<0.10和感兴趣的基因进行了更加深入的分析。

 

结果：FRS2和PRKCA（治疗相互作用P<0.05）以及MDM2、ERBB2、AKT1和BRCA1/2的变化（P>0.05，但考虑有可能相关）与RIB vs PBO的PFS改善相关。CHD4、BCL11B、ATM或CDKN2A/2B/2C改变的患者，未带来RIB vs PBO 的PFS改善（P相互作用<0.10；危险比[HR]>0.80）。可能与内分泌治疗和/或CDK4/6i的潜在耐药相关基因包括ESR1、PTEN、FAT1、RB1和NF1也将在ASCO大会上作进一步报道。

 

结论：本研究是目前晚期乳腺癌领域中最大规模的有关CDK4/6抑制剂敏感性的生物标记物分析，通过对ML-2、3、7试验的集合数据集的联合分析，揭示了对RIB敏感的FRS2、MDM2、PRKCA、ERBB2、AKT1、BRCA1/2等基因以及对其抵抗的CHD4、BCL11B、ATM、CDKN2A/2B/2C等几种潜在的生物标记物。

 

专家点评

 

长期以来，内分泌治疗耐药是困扰HR阳性晚期乳腺癌患者的难题。在围绕ER通路的主线上，寻求存在cross talk的靶向治疗新药，是逆转内分泌耐药的重要策略。近年来涌现出的众多CDK4/6抑制剂给HR+HER2-的晚期乳腺癌患者带来了PFS甚至OS的获益。为了筛选优势人群，判断患者对CDK4/6抑制剂治疗的敏感性，学者从不同层面对CDK4/6抑制剂生物标记物的探索从未停止。NGS尤其是高通量ctDNA检测，能够反映患者基线时的基因的突变情况，有助于识别耐药并辅助医生制定下一步治疗策略。

 

本研究的一大亮点是其为目前晚期乳腺癌中最大规模的CDK4/6抑制剂的生物标记物分析，基于对前期ML-2、3、7试验等大型临床研究的联合分析，此次共入选了1503名患者，不局限于内分泌治疗的线数（一线或二线）及与RIB联合的药物（AI或氟维司群）。此外，另一个亮点在于，不同于以往的在蛋白层面的分析，此次联合分析应用高通量ctDNA测序方法检测了患者的基线ctDNA中的557个靶基因，从基因层面上探讨了可能对RIB治疗敏感及耐药的基因。结果发现几种潜在的生物标记物如FRS2、MDM2、PRKCA、ERBB2、AKT1和BRCA1/2提示对RIB治疗敏感， CHD4、BCL11B、ATM或CDKN2A/2B/2C等提示对RIB治疗耐药，为临床治疗选择提供了一定的指导作用。目前发现，与CDK4/6抑制剂耐药相关的突变还包括RB1丢失、AURKA扩增、ERBB2（HER2）激活、FGFR2激活、RAS激活、PI3K/AKT突变、CCNE2扩增、ESR1突变等。对于CDK4/6抑制剂生物标记物的探索仍然任重而道远，而针对上述靶点的一些新药研发及临床试验也正在如火如荼的开展中，我们拭目以待这些研究的结果为临床提供更多的证据。

 

PADA-1：ESR1突变决定了CDK4/6抑制剂的最佳伴侣吗？

 

摘要号：1010

 

Prognostic impact of ESR1 mutations in ER+ HER2- MBC patients prior treated with first line AI and palbociclib: An exploratory analysis of the PADA-1 trial.

 

背景：ER+HER2-转移性乳腺癌（MBC）的一线治疗中，CDK4/6抑制剂联合何种内分泌治疗药物疗效最佳仍悬而未决。ESR1突变是最重要的决定因素之一，ESR1突变患者对AI耐药，但对SERD敏感。基于此，PADA-1 III期的临床研究（NCT03079011，UCBG-GINECO）评估了在一线接受palbociclib联合AI的患者中ESR1的突变情况及其对预后的影响。

 

方法：自2017年4月起，纳入1017例ER+HER2-晚期乳腺癌患者，并在纳入时和治疗期间对其cfDNA进行ESR1突变的检测。其中，N=33/1017 的患者在入组时检测到ESR1突变。在治疗的前5个月内，N=25/32（78%）的可评价患者cfDNA中的ESR1突变状态转变为不可检测（AF<0.1%），ESR1突变“清除”的中位时间为34天。在这25名患者中，14名患者（56%）在治疗过程中再次检测到ESR1突变；2名患者（8%）在未检测到ESR1突变的情况下出现疾病进展；其余9名患者（36%）在分析时仍无ESR1突变和疾病进展。palbociclib联合AI治疗中位随访12.4月后（范围：0-25.3个月），33例ESR1突变阳性患者的中位PFS（中位：17.5个月，95%CI[10.5-NR]）短于其他984例没有ESR1突变的患者（中位未达到），预估HR=2.8[1.6；5.0]。最新数据将在ASCO大会上公布。

 

结论：一线治疗的晚期ER+HER2-患者的cfDNA中ESR1突变的检出率较低，而此类患者对AI无明显的耐药。该研究中，治疗中ESR1突变的快速“清除”和17.5个月的中位PFS均表明，palbociclib联合AI用药在这一人群中仍然可以取得临床获益。然而，治疗前ESR1突变阳性患者PFS显著缩短，这表明基线时的ESR1 突变阳性可促使palbociclib联合AI治疗耐药的发生。

 

专家点评

 

乳腺癌患者中约三分之二的患者为激素受体阳性的患者，即表达雌激素受体ER。目前认为ESR1突变是内分泌治疗耐药的主要机制之一，ESR1是编码ERα的基因，是一种属于核受体超家族的蛋白质，ESR1突变在原发性乳腺癌中很少见，发生率低于5％。但是，在晚期乳腺癌中，ESR1突变的发生频率为20-40％。

 

临床可以通过对不同时间、不同治疗阶段的患者血浆样本进行ctDNA检测，无创性地监测肿瘤突变状态，临床治疗疗效及疾病发展状况。在针对乳腺癌患者的前期研究中，ESR1突变预示了对AI治疗耐药，特定ESR1突变位点Y537S突变也提示对氟维司群治疗的相对耐药性。BOLERO-2临床研究中，在对cfDNA ESR1突变的发生率和临床结局进行比较的亚组分析显示，28.8％的样本存在D538G突变，13.3％的样本存在Y537S突变，其中6％的病例同时携带了这两种突变。与野生型相比，任何突变的存在的都与疾病侵袭性以及OS缩短相关。

 

虽然PADA-1研究提示基线期ESR1突变可能会促进palbociclib联合AI耐药的发生，但这一人群中我们仍然看到了palbociclib联合AI用药可以取得一定的临床获益。综合现有数据，基线ESR1突变仍然无法作为预测CDK4 / 6抑制剂治疗疗效的生物标记物。但治疗中cfDNA突变的动态变化可能提示CDK4 / 6抑制剂治疗有效或耐药。总体而言，无论治疗如何，ESR1突变均预示了不良的预后。

 

至于氟维司群和AI哪个才是CDK4/6抑制剂的最佳伴侣？MONALEESA-3中联合氟维司群的数据比其他联合AI的数据更好，但我们仍应谨慎解读这些数据，仍然需要更多的大型临床研究的数据支撑，期待PARSIFAL这样头对头研究结果的公布，给临床进一步的指导。

 

 

专家简介

 

殷咏梅

江苏省人民医院主任医师、博导

江苏省人民医院妇幼分院副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

李薇

江苏省人民医院 肿瘤科

博士  副主任医师 副教授 硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书

江苏省“科教强卫工程”青年人才

美国南卡莱罗那大学医学院访问学者