这项研究采用基于NGS的杂交捕获测序方法，分析了60 495例NSCLC患者的基因，共发现1 387例（2.3%）NSCLC患者携带MET 14外显子跳跃突变。研究人员对1 378例患者进行检测，以验证潜在的获得性耐药机制。

 

在1 387例MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中，共检测出1393种MET 14外显子跳跃突变，横跨多个功能位点：供体区（donor，42%）、受体区（acceptor，4.7%）、多嘧啶序列（poly-pyrimidine tract，15%）、受体和多嘧啶序列（13%）、D1010（23%）、Y1003（2.1%）和全外显子缺失（whole exon deletions，0.3%）（图1）。其中，6个样本（5个组织样本，1个ctDNA）携带2个MET 14外显子跳跃突变。

 

图1. 1387例NSCLC样本的MET 14外显子跳跃突变

 

此外，肿瘤突变负荷（TMB）在MET 14外显子突变NSCLC中的分布显著低于MET ex14野生型NSCLC， TMB中位数分别为3.6 vs. 7.0mut/Mb（P＜0.001）。供体区的TMB分布显著低于受体区、PPT和D1010。

 

图2. TMB分布

 

然而，MET 14外显子跳跃突变NSCLC的PD-L1高表达（≥50%）比例高于野生型，分别为48% vs. 29%（p=5.5E-19），PD-L1阳性率在MET 14外显子突变的各功能位点亚组的分布情况相似。在所有MET 14外显子跳跃突变NSCLC病例中，TMB和PD-L1表达没有相关性（P=0.76）。

 

图3. PD-L1高表达情况

 

MET 14外显子跳跃突变NSCLC样本中，32%合并 MDM2 扩增；19% 合并 CDK4 扩增；12%存在MET扩增。在MET 14外显子跳跃突变患者中，其他合并驱动基因罕见，所有METex 14样本中 KRAS突变占3.2%，EGFR突变比例为0.65%。

 

图4. METex14 合并其他基因改变

 

36 例患者提供了配对样本，在第二份样本中检测到32名患者的MET 14外显子跳跃突变。22/36例（61%）患者的二次标本存在获得性改变。其中，9 例（25%）具有 ≥ 1 种获得性 MET 突变 [D1228X (4)、Y1230X (3)、Y1003F (1)、D1228A/E/H + L1195V (1)] ，3 例（8%）患者存在获得性 MET 扩增（图5）。其他获得性改变包括 ERBB2 扩增和突变、EGFR ex19 插入、KRAS 扩增、PIK3CA 突变、AKT2 扩增以及其他功能意义不明的基因改变。

 

图5. 36例患者的获得性耐药情况

 

小结：在60 495例 NSCLC 患者中，MET 14外显子跳跃突变存在于 2.3% NSCLC样本中，METex14功能位点合并许多其他基因共变异（CDK4，MDM2，MET扩增）。MET 14外显子跳跃突变NSCLC中，PD-L1高表达和低TMB的比例更高，未来需要更多数据来确认这些标志物对免疫治疗反应的预测性作用。获得性耐药机制包括二次MET突变（25%）、MET扩增（8%）、EGFR/ERBB2激活、KRAS扩增和PI3K突变。

 

参考文献

Mark M. Awad， et al. Characterization of 1，387 NSCLCs with MET exon 14 (METex14) skipping alterations (SA) and potential acquired resistance (AR) mechanisms. Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program; May 29， 2020. Abstract 9511.