一线治疗选择

　　CLEOPATRA研究提示，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗时，可显著延长患者的无疾病进展存活时间，且心脏毒性作用未增加。帕妥珠单抗作为一线治疗的地位是肯定的。从目前的研究来看，多西他赛或紫杉醇、长春瑞滨等化疗药物可能都可同时使用。

　　另有研究显示，与阿那曲唑单药治疗相比，阿那曲唑+曲妥珠单抗可增加患者无进展存活率；来曲唑+拉帕替尼比来曲唑单药治疗的患者无进展存活率更高。在内分泌治疗基础上，加用HER-2靶向治疗可改善患者无进展生存率，但并不能改善总体生存率。因此，内分泌治疗+HER2靶向治疗可考虑作为经选择的转移性乳腺癌患者的一线治疗（如无症状、疾病负担较低、化疗毒性风险增加的患者）。

　　二线治疗选择

　　曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）是一种新型抗体药物结合物，其与HER-2结合的亲和力与曲妥珠单抗相似。EMILIA研究发现，HER-2阳性晚期乳腺癌患者使用T-DM1与拉帕替尼治疗的中枢神经系统（CNS）转移进展发生率相似。基线时无症状CNS患者使用T-DM1比拉帕替尼可显著改善总体存活率。

　　T-DM1常见毒性作用有血小板减少，3级以上患者约占10%，降低剂量后多可缓解。较少见的毒性作用为严重出血、肺炎（≈1%）及结节状增生（＜5%）。

　　三线及以上治疗

　　HER2阳性转移性乳腺癌患者三线及以上的治疗方案有卡培他滨+拉帕替尼、卡培他滨+曲妥珠单抗、长春瑞滨+曲妥珠单抗、拉帕替尼+曲妥珠单抗、其他化疗+曲妥珠单抗、内分泌治疗+曲妥珠单抗等。

　　HER2阳性乳腺癌脑转移的管理

　　HER2阳性转移性乳腺癌患者CNS疾病发生率较高，约30%~50%，且风险随时间增加。对于此类患者，放疗常作为首选。药物治疗可选择拉帕替尼单药[在预处理患者中，CNS客观缓解率（ORR）为2%~6%），或者拉帕替尼+卡培他滨（在预处理患者无疾病进展存活3.6~3.1个月情况下，CNS ORR为18%~36%；无疾病进展存活5.5个月情况下为67%）。

　　目前相关研究涉及的治疗方案有来那替尼+卡培他滨、ARRY-380+曲妥珠单抗、KD019+曲妥珠单抗。EMILIA研究显示，在基线无CNS转移患者中，卡培他滨/拉帕替尼组和T-DMI组的CNS进展率均较低（0.6% vs. 1.8%）。有研究显示，T-DM1治疗与CNS转移患者生存率改善有关。

　　ASCO指南对HER-2阳性CNS转移的管理推荐为，对于确诊脑转移时全身性疾病处于进展阶段的患者，临床医生应根据HER2阳性转移性乳腺癌的治疗流程为患者提供HER-2靶向治疗；对于确诊时全身性疾病无进展者，应继续全身性治疗。

　　小结

　　帕妥珠单抗和T-DMI分别是HER2阳性转移性乳腺癌患者可改善预后且毒性可接受的一线和二线药物。在三线及以上治疗中，联合曲妥珠单抗或拉帕替尼和化疗是有效的，应继续使用。在此类患者中，CNS疾病较常见，是其治疗面临的巨大挑战，可透过血脑屏障的新型药物相关多项研究正在进行中。