Christine M. Lovly点评CROWN研究:ALK阳性肺癌一线争锋,ALK TKI长期用药安全性应受重视
根据2020年ESMO虚拟大会报道的一项随机3期CROWN研究的中期分析,Lorlatinib作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗似乎优于克唑替尼。
根据2020年ESMO虚拟大会报道的一项随机3期CROWN研究的中期分析,Lorlatinib作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗似乎优于克唑替尼。Lorlatinib组患者获得更长的PFS,更有可能达到客观缓解或颅内治疗反应。CROWN研究结果显示,Lorlatinib也能改善患者报告的生活质量。
CROWN研究对比了第三代ALK抑制剂Lorlatinib和第一代ALK抑制剂克唑替尼作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。296例患者均为IIIB期至IV期,ECOG PS0~2。研究人员将患者随机分为两组,分别接受每天1次Lorlatinib 100mg(n=149)或每天2次克唑替尼250 mg(n=147)治疗,根据是否存在中枢神经系统转移和种族对患者进行分层。盲法独立中心审查(BICR)委员会依据RECISTv1.1评估的PFS是主要终点。次要终点包括研究者评估的PFS、研究者和BICR评估的客观缓解率、颅内缓解率、OS、安全性和EORTC生活质量问卷评估的生活质量。在数据截止时,研究人员观察到133个PFS事件。PFS的中位随访时间Lorlatinib组为18.3个月,克唑替尼组为14.8个月。
CROWN研究作者Benjamin Solomon
澳大利亚Peter MacCallum癌症中心
研究结果显示,与克唑替尼相比,Lorlatinib显著改善PFS(中位,不可估计vs. 9.3个月;HR=0.28);1年PFS率为78% (95% CI: 70-84) vs. 39%(95% CI: 30-48)。研究者评估的PFS也显示了Lorlatinib的获益(不可估计vs. 9.1个月;HR=0.21;95%CI: 0.14-0.31)。1年PFS率为80% (95% CI: 73-86) vs. 35% (95% CI: 27-43)。研究组的PFS获益趋势在所有预先设定的亚组中一致。在有脑转移的患者中,PFS的HR为0.2,在没有脑转移的患者中PFS的HR为0.32,。
此外,BICR确认的ORR在Lorlatinib组明显优于对照组(76% vs. 58%)。Lorlatinib组的中位反应时间没有达到,而克唑替尼的中位反应持续时间为11个月(95%CI:9-12.9)。基线时可评估或不可评估脑转移病灶的患者中,经BICR评估,Lorlatinib组和克唑替尼组的颅内ORR分别为66%和20%。基线具有可评估脑转移病灶的患者的颅内ORR为82%,而克唑替尼组仅为23%;颅内完全缓解率,两组分别为71%和8%。
Benjamin Solomon点评道:在可测量的脑转移患者中,Lorlatinib的颅内完全缓解率达到71%;疾病进展时间得到改善,HR值为0.07,具有高度的统计学意义。这些数据表明,Lorlatinib不仅可以延缓已有脑转移,而且可以防止ALK阳性NSCLC患者发生新的脑转移。
虽然在进行中期分析时,OS数据还不成熟,相比克唑替尼组,Lorlatinib组降低28%的疾病死亡风险,OS HR值为0.72 (95% CI: 0.41-1.25)。
Lorlatinib组和克唑替尼组3-4级不良事件的发生率分别为72%和56%,因不良事件导致永久停药的患者比例分别为7%和9%。Lorlatinib组最常见的3-4级不良事件包括胆固醇和甘油三酯的无症状升高。患者报告的结果显示,在接受Lorlatinib治疗的患者中,总体基线生活质量有更大的改善。
这项研究得出结论,作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗,Lorlatinib优于克唑替尼。
范德比尔特大学Christine M. Lovly
Lorlatinib是一种选择性的、强效、能透过血脑屏障的第三ALK TKI。长期使用ALK TKI治疗患者时,我们需要考虑到药物毒性。在本研究中,有多例患者出现了无症状的胆固醇和甘油三酯升高,这些症状仅在Lorlatinib组出现,使用Lorlatinib也会对神经认知产生影响,尽管这些副作用相比胆固醇问题不那么常见。
一线ALK TKI治疗有多种选择,为了进一步改善肺癌治疗,我们需要不断改善ALK TKI的疗效。我强烈认为,所有晚期非小细胞肺癌患者进行驱动基因检测非常必要,我们还需要增加ALK突变在临床试验中的代表性。此外,我们需要考虑生存护理问题,这样我们不仅可以治疗癌症,还可以确保生活质量保持在高水平。