基因失活（如抑癌基因）可导致肿瘤恶性表型的建立和维持。基因组表观遗传学改变可导致基因表达异常。基因失活的表观遗传学机制有：组蛋白改变/DNA构象;癌细胞基因启动子区域的CpG岛甲基化。

　　乳腺癌与表观遗传学

　　表观遗传学修饰对于乳腺癌的发生、发展具有重要作用。乳腺癌是多个遗传学和表观遗传学变异在细胞内累计的结果，这些变异为有效的临床靶标。基因失活（如抑癌基因）可导致肿瘤恶性表型的建立和维持。多个基因被甲基化导致乳腺癌基因沉默。遗传表观改变能被逆转：DNMT抑制剂或HDAC抑制剂可恢复基因的表达和功能，增加对抗肿瘤药物的敏感性。

　　可联合HDAC抑制治疗乳腺癌的疗法

　　与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制疗法联合治疗乳腺癌，其疗效较好的组合有以下几种：

　　•内分泌治疗

　　•细胞毒性药物

　　•HER-2靶向治疗

　　•甲基化试剂

　　•免疫检验点抑制剂

　　•新型药物：蛋白酶体抑制剂、维甲酸、Hsp90抑制剂、Bcl-2抑制剂及其他

　　HDAC抑制联合内分泌治疗

　　HDAC抑制联合内分泌治疗的试验证明，抑制HDAC和DNMT活性可增加ER阴性细胞对他莫昔芬的敏感度。新型HDAC抑制剂恩替诺特(Entinostat)联合来曲唑和依西美坦治疗乳腺癌，可重新恢复ER敏感度。

　　HDAC抑制剂伏立诺他(vorinostat)联合他莫昔芬治疗乳腺癌的试验中，共入组43例患者，全部患者之前接受过芳香化酶抑制剂(AI)治疗，其中25例患者之前接受过辅助他莫昔芬治疗，29例患者接受过化疗，42例患者在AI治疗后疾病进展，23例患者2种AI治疗后疾病进展。试验组的客观反应率为19%（相比氟维司群预计反应率为7.6%、依西美坦6.7%），临床获益率40%，中位反应持续时间为10.3个月。

　　ENCORE 301Ⅱ期研究受试者为非甾体类AI治疗后进展的患者。受试者分为两组：依西美坦±HDAC抑制剂恩替诺特。依西美坦+恩替诺特组的无进展生存期（PFS）为4.3个月，依西美坦+安慰剂组的PFS为2.3个月（HR=0.73;95%CI：0.49~1.09;P=0.06）;依西美坦+恩替诺特组将总生存期（OS）从依西美坦单药治疗组的19.8个月延长到28.1个月。[HR=0.59;95%:0.36~0.97; P=0.04(双侧)，P=0.02(单侧)]。

　　“乙酰化”可作为预测恩替诺特治疗反应的生物标志物，Kaplan-Meier以其预测恩替诺特治疗的PFS获益。

　　HDAC抑制剂“恩替诺特”的试验研究

　　(1)内分泌治疗联合HDAC抑制剂恩替诺特/安慰剂治疗绝经后ER阳性的晚期乳腺癌的Ⅲ期随机试验（E2112）。

　　试验分为两组：依西美坦+恩替诺特、依西美坦+安慰剂。依西美坦每天25 mg， 恩替诺特/安慰剂每周5 mg。主要分析终点为：以依西美坦治疗HR阳性、HER-2阴性、之前非甾体类AI治疗后进展的绝经后晚期乳腺癌，添加HDAC抑制剂恩替诺特可否增加PFS和/或OS获益。次要终点为①恩替诺特的安全性和耐受性;②客观反应率;③依西美坦+恩替诺特组的疗效是否随外周血单核细胞(PBMCs)的乙酰化状态而变化;④比较两组治疗造成健康相关生活质量降低、疾病进展及死亡的时间;⑤比较两组健康相关生活质量(HRQL)差异;⑥评估恩替诺特的具体症状差异;⑦检测患者坚持两组治疗方案的差异。

　　(2)5-氮杂胞苷(5-AZA)联合恩替诺特(SNDX275)治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期研究。

　　受试者为局部/转移性晚期乳腺癌患者，在之前治疗后疾病进展。受试者分为5-氮杂胞苷+恩替诺特和5-氮杂胞苷+安慰剂，以及其他队列研究组。

　　试验主要终点为：根据RECIST标准，评估5-氮杂胞苷+恩替诺特治疗晚期乳腺癌28天的效果。次要终点6个月PFS、OS及临床获益率、安全性和耐受性。试验探索目标：①基因重新表达的基线和变化(逆转录-聚合酶链反应，RT-PCR);②基因定量多重甲基化特异性PCR（QM-MSP）检测;③恶性组织甲基化分析;④两组的药代动力学;⑤继续治疗阶段（可选）集中检测安全性和毒性、5-氮杂胞苷可行性和反应率、恩替诺特、激素疗法。

　　HDAC抑制剂“恩替诺特”试验的初步结论

　　•24小时成功增殖（n=40）;

　　•5-氮杂胞苷和恩替诺特联合用药的耐受性良好，很少发生3、4级的不良事件;

　　•乳腺癌表观基因修饰治疗前后串行肿瘤活检成功（58%匹配）;

　　•正在进行关联分析;

　　•试验未能达到主要终点，但临床前和临床研究结果启示，需进一步评估表观遗传治疗激素耐药的乳腺癌。

　　恩替诺特联合免疫检查点阻断的临床前肿瘤模型

　　研究显示恩替诺特联合免疫检查点阻断增加治疗效果。恩替诺特抑制不同的骨髓源抑制细胞（MDSCs)，以此消除免疫检查点阻断耐药，改善治疗效果。

　　•BALB/C小鼠接种4T1（乳腺癌）和CT26细胞（结肠癌）;

　　•肿瘤生长11天后随机分为：抗PD-1组、抗CTLA-4组、恩替诺特和氮杂胞苷组;

　　•结果显示表观遗传学和免疫疗法联合消除转移性肿瘤最有效，免疫检查点阻断联合恩替诺特治疗组的小鼠未发现原发/转移性肿瘤。

　　乳腺癌表观遗传学未来研究方向

　　•乳腺癌表观遗传学重新编码是未来的研究方向;

　　•早期研究显示出其治疗小部分患者的活性，包括激素耐药乳腺癌、免疫检查点阻断耐药乳腺癌、表观遗传治疗;

　　•需要找出预测疗效的生物标志物;

　　•表观遗传学调控人体微环境抑制肿瘤;

　　•需要找出风险标志物和预防策略的靶标。