Kumar教授:本次ASH大会上公布了关于复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的诸多疗效数据。在过去的10-15年,陆续涌现了多种治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物,特别是蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节剂(IMiDs)以及近年来的单克隆抗体尤为重要。显然,目前MM患者正在接受以上药物治疗并获得疗效突破,当MM患者对以上药物难治时,则应探索和研发具有不同作用机制的新药物。我将这些药物大致分为三类,一种是对现有药物的进一步改良,例如新型蛋白酶体抑制剂,也涌现了新型的免疫调节剂,尤其值得强调的是Cereblon(CRBN)E3连接酶调节剂(CELMoDs)。
例如今年大会上所报道的,【1】Iberdomide(CC-220)是这类新型的CELMoDs,其随访数据显示,Iberdomide对于来那度胺/泊马度胺难治的MM患者具有非常良好的疗效,当然我们依然需要开展更多的基础研究来探索iberdomide的作用机制。此外,在抗CD38单抗方面分别涌现了MOR202和TAK-079,这两种抗CD38单抗药物就代表了对现有抗CD38单抗药物的疗效改良。
然而,我认为最值得兴奋之处在于新型小分子药物和免疫治疗药物,维奈克拉(venetoclax)是一类Bcl-2抑制剂,【2】研究数据显示其对于t(11;14)的RRMM患者疗效较好。另外,在酪氨酸激酶抑制剂方面也有更多的研究数据进展,尤其是【3】NF-κB 诱导激酶(NIK)。有接近一半的MM患者存在KRAS或NRAS基因突变,这类靶向药物在MM治疗中也能发挥重要作用。【4】 melflufen是一类新型烷化剂,在今年ASH大会上也有相关研究数据更新,较之于现有的药物而言取得了疗效进展。
1. #724.First Results of Iberdomide (IBER; CC-220) in Combination with Dexamethasone (DEX) and CD38单抗 (DARA) or Bortezomib (BORT) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)
2. #1376.Therapeutic Activity of Combining BCL-2 and HMG-CoA Reductase Inhibition in Systemic Light-Chain Amyloidosis
3. #2242.Targeting 1q21 Amplification with APG2575 and Lenalidomide to Sensitize BCL-2 Inhibition with the Decrease of MCL-1 Protein in High Risk MM Models
4. #1364.Novel Alkylating Agent Melflufen Displays Potent Efficacy in Plasma Cell Leukemia Samples and Other High-Risk Subtypes of Multiple Myeloma
但是,在疗效提升方面最显著的仍属免疫治疗,主要包括两大类,一类是CAR-T治疗,另一类是双特异性抗体。在今年的ASH大会上更新了【5】bb2121长期随访的结果,其疗效令人兴奋。KarMMa研究显示bb2121的疗效持久,对于绝大部分(70%-80%)患者有疗效,中位缓解持续时间超过1年,中位无进展生存(PFS)为9-10个月,我们期待缓解持续时间能更长,但考虑到这些MM患者在既往平均接受了5-6线治疗,并且对现有的药物治疗不敏感,bb2121能取得这样的疗效已经是非常不错的了,因此bb2121正接近获得FDA的上市批准。
(#131.KarMMa研究)
此外,Legend公司原创研发的CAR-T产品【6】cilta-cel也正在开展相关临床研究,纳入了超过100例患者,其客观缓解率(ORR)接近100%,并且获得了深度缓解,目前中位PFS尚未达到,但基于目前的研究数据而言,中位PFS将达到1.5年,即便是既往接受过平均6线以上治疗的患者,这同样是极具前景的疗效数据。此外,还有一些新型的CAR-T产品正在研发中,包括CARsgen公司研发的CT053,其机制与以往基于慢病毒技术的CAR-T不同,它能缓解慢病毒为载体带来的相关问题,CT053的新转运模式能使得长期随访的疗效更安全。
另外一个令人兴奋的进展在于同种异体CAR-T细胞治疗,【7】ALLO-715研究显示,同种异体CAR-T细胞对于RRMM患者有效,部分患者的缓解能维持较长时间,并且毒副作用并不明显,尤其是我们较为担心的移植物抗宿主病(GVHD)并不多见,细胞因子释放综合征(CRS)几乎在所有患者中均有发生,但很容易处理,3-4级CRS极为罕见。神经学毒性是担忧的问题之一,大部分CAR-T细胞存在较低发生率的神经学毒性,通常为1-2级。在cilta-cel治疗时发生了一些延迟性神经学毒性事件,需要进一步研究。
另外一种新型免疫治疗药物即为双特异性抗体,【8】AMG420和AMG701也更新了其疗效数据,这是最早应用于MM的双特异性抗体,其疗效依然极具前景。此外还有其它靶向BCMA的双特异性抗体,尤其是Teclistamab,纳入了超过100例患者,客观缓解率(ORR)高达80%,CRS可控,并未出现特殊的神经学毒性,但感染风险相对较高,需要进一步探索原因。
此外,靶向BCMA的双特异性抗体【9】TNB-383B也是对RRMM患者非常有效,talquetamab是靶向GPRC5D和FCHR5 CD3的双特异性抗体,早期研究结果显示,其对于RRMM患者的疗效极具前景。最后,MEDI228是一种靶向BCMA的新型抗体-药物偶联物(ADC)药物,在RRMM中具有较高的治疗活性。
5.#131.Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-Directed CAR T Cell Therapy, in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from Phase 1 CRB-401 Study
6.#1412.Patient Expectations and Perceptions of Treatment in CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
7.#129.Universal: An Allogeneic First-in-Human Study of the Anti-Bcma ALLO-715 and the Anti-CD52 ALLO-647 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
8.#3223 Outcome of BCMA Bite (AMG420) Therapy in Relapse and Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients
9.#293.Initial Results of a Phase I Study of TNB-383B, a BCMA x CD3 Bispecific T-Cell Redirecting Antibody, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma