ASH 2020丨王亮教授对话Kumar教授:聚焦复发/难治多发性骨髓瘤耐药及研究进展

作者:  米海燕  MI  haiyan   日期:2020/12/21 11:03:25  浏览量:10639

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编者按:复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)在治疗上存在诸多挑战,现有的传统药物疗效不佳,如何进一步改善RRMM的疗效及预后成为当下研究热点方向。在第62届美国血液学(ASH)年会上来自梅奥诊所血液科 Shaji Kumar教授在RRMM领域的研究入选,为了帮助更好掌握相关内容及进展,《肿瘤瞭望》邀请北京同仁医院王亮教授对话Shaji Kumar教授,并带来了深度详细的点评。

 

王亮教授:复发或难治多发性骨髓瘤(RRMM)在治疗上存在较大的挑战,也一直是MM领域的热点研究方向。那么,本次ASH大会上关于RRMM治疗有哪些值得关注的进展?能否从不同类型药物进展的角度来阐述?


Kumar教授:本次ASH大会上公布了关于复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的诸多疗效数据。在过去的10-15年,陆续涌现了多种治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物,特别是蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节剂(IMiDs)以及近年来的单克隆抗体尤为重要。显然,目前MM患者正在接受以上药物治疗并获得疗效突破,当MM患者对以上药物难治时,则应探索和研发具有不同作用机制的新药物。我将这些药物大致分为三类,一种是对现有药物的进一步改良,例如新型蛋白酶体抑制剂,也涌现了新型的免疫调节剂,尤其值得强调的是Cereblon(CRBN)E3连接酶调节剂(CELMoDs)。


例如今年大会上所报道的,【1】Iberdomide(CC-220)是这类新型的CELMoDs,其随访数据显示,Iberdomide对于来那度胺/泊马度胺难治的MM患者具有非常良好的疗效,当然我们依然需要开展更多的基础研究来探索iberdomide的作用机制。此外,在抗CD38单抗方面分别涌现了MOR202和TAK-079,这两种抗CD38单抗药物就代表了对现有抗CD38单抗药物的疗效改良。


然而,我认为最值得兴奋之处在于新型小分子药物和免疫治疗药物,维奈克拉(venetoclax)是一类Bcl-2抑制剂,【2】研究数据显示其对于t(11;14)的RRMM患者疗效较好。另外,在酪氨酸激酶抑制剂方面也有更多的研究数据进展,尤其是【3】NF-κB 诱导激酶(NIK)。有接近一半的MM患者存在KRAS或NRAS基因突变,这类靶向药物在MM治疗中也能发挥重要作用。【4】 melflufen是一类新型烷化剂,在今年ASH大会上也有相关研究数据更新,较之于现有的药物而言取得了疗效进展。


1. #724.First Results of Iberdomide (IBER; CC-220) in Combination with Dexamethasone (DEX) and CD38单抗 (DARA) or Bortezomib (BORT) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

2. #1376.Therapeutic Activity of Combining BCL-2 and HMG-CoA Reductase Inhibition in Systemic Light-Chain Amyloidosis

3. #2242.Targeting 1q21 Amplification with APG2575 and Lenalidomide to Sensitize BCL-2 Inhibition with the Decrease of MCL-1 Protein in High Risk MM Models

4. #1364.Novel Alkylating Agent Melflufen Displays Potent Efficacy in Plasma Cell Leukemia Samples and Other High-Risk Subtypes of Multiple Myeloma


但是,在疗效提升方面最显著的仍属免疫治疗,主要包括两大类,一类是CAR-T治疗,另一类是双特异性抗体。在今年的ASH大会上更新了【5】bb2121长期随访的结果,其疗效令人兴奋。KarMMa研究显示bb2121的疗效持久,对于绝大部分(70%-80%)患者有疗效,中位缓解持续时间超过1年,中位无进展生存(PFS)为9-10个月,我们期待缓解持续时间能更长,但考虑到这些MM患者在既往平均接受了5-6线治疗,并且对现有的药物治疗不敏感,bb2121能取得这样的疗效已经是非常不错的了,因此bb2121正接近获得FDA的上市批准。



(#131.KarMMa研究)


此外,Legend公司原创研发的CAR-T产品【6】cilta-cel也正在开展相关临床研究,纳入了超过100例患者,其客观缓解率(ORR)接近100%,并且获得了深度缓解,目前中位PFS尚未达到,但基于目前的研究数据而言,中位PFS将达到1.5年,即便是既往接受过平均6线以上治疗的患者,这同样是极具前景的疗效数据。此外,还有一些新型的CAR-T产品正在研发中,包括CARsgen公司研发的CT053,其机制与以往基于慢病毒技术的CAR-T不同,它能缓解慢病毒为载体带来的相关问题,CT053的新转运模式能使得长期随访的疗效更安全。


另外一个令人兴奋的进展在于同种异体CAR-T细胞治疗,【7】ALLO-715研究显示,同种异体CAR-T细胞对于RRMM患者有效,部分患者的缓解能维持较长时间,并且毒副作用并不明显,尤其是我们较为担心的移植物抗宿主病(GVHD)并不多见,细胞因子释放综合征(CRS)几乎在所有患者中均有发生,但很容易处理,3-4级CRS极为罕见。神经学毒性是担忧的问题之一,大部分CAR-T细胞存在较低发生率的神经学毒性,通常为1-2级。在cilta-cel治疗时发生了一些延迟性神经学毒性事件,需要进一步研究。


另外一种新型免疫治疗药物即为双特异性抗体,【8】AMG420和AMG701也更新了其疗效数据,这是最早应用于MM的双特异性抗体,其疗效依然极具前景。此外还有其它靶向BCMA的双特异性抗体,尤其是Teclistamab,纳入了超过100例患者,客观缓解率(ORR)高达80%,CRS可控,并未出现特殊的神经学毒性,但感染风险相对较高,需要进一步探索原因。


此外,靶向BCMA的双特异性抗体【9】TNB-383B也是对RRMM患者非常有效,talquetamab是靶向GPRC5D和FCHR5 CD3的双特异性抗体,早期研究结果显示,其对于RRMM患者的疗效极具前景。最后,MEDI228是一种靶向BCMA的新型抗体-药物偶联物(ADC)药物,在RRMM中具有较高的治疗活性。


5.#131.Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-Directed CAR T Cell Therapy, in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from Phase 1 CRB-401 Study

6.#1412.Patient Expectations and Perceptions of Treatment in CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

7.#129.Universal: An Allogeneic First-in-Human Study of the Anti-Bcma ALLO-715 and the Anti-CD52 ALLO-647 in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

8.#3223 Outcome of BCMA Bite (AMG420) Therapy in Relapse and Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients

9.#293.Initial Results of a Phase I Study of TNB-383B, a BCMA x CD3 Bispecific T-Cell Redirecting Antibody, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma


王亮教授:BCMA目前已成为CAR-T治疗多发性骨髓瘤的重要靶点,在本次ASH大会上您团队开展的一项研究探讨了CT053在RRMM患者中的疗效及安全性。在此能否请您详细谈一谈该研究?


(#133.Results from Lummicar-2: A Phase 1b/2 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma)


Kumar教授:该研究是一项1b/2期的临床试验,CT053是 CARsgen公司研发的一种靶向BCMA的CAR-T产品,本次ASH大会上有两项研究更新了CT053的研究数据,一项是在中国开展的 LUMMICAR-1研究(n=24),另一项则为美国开展的 LUMMICAR-2研究(n=20),这两项研究中CT053的总体缓解率(ORR)均达到了80%~90%。在 LUMMICAR-2研究中,18例患者可进行疗效评估,其中17例患者获得了治疗反应,10例达到了非常好的部分缓解(VGPR)以上的疗效,14例达到了微小残留病(MRD)阴性,截止目前,其疗效非常良好。在2期研究阶段,计划应用250~300×106/L CAR-T细胞进行治疗。在毒副作用方面,大部分患者出现了1-2级CRS,有1例患者发生了3级神经学毒性,但是总体上而言,其毒副作用均较容易处理。大部分的毒副作用为淋巴细胞衰减的血细胞减少,另外也有部分患者出现了迟发性血小板减少和中性粒细胞减少,我们认为这与CAR-T治疗本身有相关性。



在该研究中,大部分患者在既往经过大量的治疗,3/4患者为三轮治疗耐药,50%的患者为四轮治疗耐药,接近50%的患者存在细胞遗传学高危,1/4存在髓外病变。经过CT053治疗,在4周时所有患者都产生了清髓效果,在第4周时大多数患者的轻链水平已恢复正常,对于M蛋白峰值>1g时,经过CT053治疗,其M蛋白峰值显著降低。可在门诊给予氟达拉滨和环磷酰胺,在进行CAR-T输注后住院1周以观察不良反应,1-2级CRS并无太大问题。总体而言,CT053的安全性良好,疗效是令人鼓舞的,研究尚需进一步开展。



王亮教授:在达雷木单抗(CD38单抗)出现之前,四联方案因为毒副作用也不推荐用于新诊断MM患者中。近年来,包含CD38单抗的四联方案显示出持久深度的缓解,所以您认为四联方案应作为一线治疗方案吗?哪些患者适合四联方案?


Kumar教授:四联方案的疗效数据正在更新中。【10】GRIFFIN研究评估了达雷木单抗(CD38单抗)+来那度胺+硼替佐米+地塞米松在新诊断MM患者中的疗效,结果表明四联方案较之于三联方案有PFS方面的优势,总体生存(OS)数据尚未获得。接下来最关键的问题在于:第四种药物应当后期使用还是四种药物同时应用?


同样,在GRIFFIN研究中,CD38单抗联合VRd在自体造血干细胞移植(ASCT)前就能使患者达到深层次缓解。在ALCYONE研究中,CD38单抗联合VRd在非移植患者中能显著改善OS,我认为在三联方案基础上引入CD38单抗具有显著的价值。至于是否应将CD38单抗联合VRd作为MM患者的一线标准方案尚需等待和长期随访数据来揭晓答案。


目前的临床研究一般是根据所达到的缓解深度来决定是否加入第四种药物,而我们需要得到的答案则是,能否将四种药物同时应用。



(#549:GRIFFIN研究)


10.#549.DARA Plus Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone (RVd) in Patients with Transplant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Updated Analysis of Griffin after 12 Months of Maintenance Therapy


王亮教授:在今年ASH大会上,Samur 教授的研究显示大剂量马法兰显著增加了复发性多发性骨髓瘤患者的肿瘤突变负荷。那么,在当今新药频出的时代下,大剂量马法兰的作用是否应重新评估?


Kumar教授:这是一个经常被提及的问题。目前,即便拥有了诸如CAR-T等非常有效的治疗手段,多发性骨髓瘤(MM)仍然是一类无法治愈的疾病,我们无法长期控制该疾病。因此,造血干细胞移植作为一种可控制MM达2-3年以上的治疗方法,在目前没有理由被摈弃。通过新型的治疗方法,能使MM患者达到深层次缓解状态,但我认为仍应与其他治疗方法相结合。


【11】IFM2009研究中,通过长期随访比较了早期移植vs延迟移植对于MM患者的疗效优劣,结果显示其OS并无显著差异。在今年ASH大会上,【12】EMN02研究比较了移植vs VMP方案的疗效优劣,结果显示移植治疗较之于VMP方案可延长MM患者的OS。因此,我认为当前移植治疗不应被放弃,而是应探讨如何更好地实施移植,当患者出现微小残留病灶(MRD)时,我们应采用三联还是四联方案进行诱导+移植?


另一个重要的问题是关于复发性MM突变负荷的研究结果,MM患者若在MRD阴性阶段时进行移植,此时接受马法兰治疗能否降低复发风险。


(#2420:EMN02研究)


11. #143.Early Versus Late Autologous Stem Cell Transplant in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up Analysis of the IFM 2009 Trial

12. #2420.Outcomes of Multiple Myeloma Patients with Del 17p Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation


王亮教授:多发性骨髓瘤的发病机制非常复杂,肿瘤微环境是MM发病及复发的重要因素,能否请您谈一谈MM肿瘤微环境的研究进展?


Kumar教授:长期以来,肿瘤微环境在MM发病中具有重要作用。最初的焦点在于肿瘤微环境对耐药性产生的影响力。经过多年,我们开始认识到肿瘤微环境不仅在MM发生发展以及向活动性骨髓瘤进展过程中发挥着重要作用,而且在进展为复发/难治性MM(RRMM)的过程中也同样起着关键作用。


肿瘤微环境的主要组成部分是免疫系统,其能在冒烟型骨髓瘤(SMM)进展为活动性骨髓瘤过程中发挥作用。在今年ASH大会上,有【13】多项研究设计了免疫微环境以及其在MM疾病转变过程中的影响力。了解MM患者的免疫微环境的作用以及它如何被现有药物治疗所影响,这引起了人们的极大兴趣。


目前MM的新型疗法多样,例如需要通过收集自体T细胞来制作CAR-T,那么问题来了,什么时候的T细胞状态最佳?骨髓瘤细胞会对免疫细胞产生怎样的影响?如何调节免疫细胞来增强其抗肿瘤活性?肿瘤微环境的另一方面问题在于骨疾病,过去我们非常关注骨质破坏,涌现了双磷酸盐及抗RANKL药物,这两类药物均能非常有效地降低骨质破坏。


但这些药物对于疾病本身的影响并未能明确阐述,【14】有III期研究显示,应用双磷酸盐和地诺单抗均显示出PFS优势。肿瘤微环境的第三个方面为骨髓基质,骨髓基质能保护骨髓瘤细胞逃避药物治疗。而随着肿瘤演变,骨髓肿瘤微环境中的血管生成增加,在MM进展过程中骨髓瘤细胞也更加倾向于髓外。此外,浆细胞瘤可累及其他器官和中枢神经系统(CNS),故研究骨髓瘤细胞如何逃避肿瘤微环境的机制与患者的长期随访同样重要。


(#1382.一项来自德国的骨髓瘤患者管理)


13.#57.Longitudinal Immunogenomic Profiling of Tumor and Immune Cells for Minimally-Invasive Monitoring of Smoldering Multiple Myeloma (SMM): The Immunocell Study

14.#1382.Management of Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Treated with Novel Therapies in Routine Clinical Practice in Germany

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版面编辑:洪山  责任编辑:吴承恒

本内容仅供医学专业人士参考


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