迄今为止，化疗仍然是不可切除胰腺腺癌唯一有效的治疗方法。近年来，探索免疫治疗抗癌的研究日渐深入。AGIG是一种新型的化疗-免疫因子治疗方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨化疗序贯重组白细胞介素-2[IL-2]和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]治疗）。本研究为一项单臂前瞻性Ⅱ期临床研究，以确定AGIG方案一线治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性。

 

 

AGIG方案每3周为一治疗周期，每周期第1天和第8天给予患者静脉输注白蛋白结合性紫杉醇（120 mg/m2）和吉西他滨（1000 mg/m2），化疗后第3~ 5天皮下注射IL-2（100WU）和GM-CSF （100 ?g）。主要研究终点为客观疾病缓解率（ORR）。次要研究终点包括安全性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。每2个周期评估患者的病情、疗效和安全性。

 

 

2018年11月至2020年1月，共纳入64例患者。64例可评估患者的客观疾病缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为43.75%和76.6%。中位随访时间为12.1个月（7.1~20.1），中位PFS为5.7个月（1.63~17.4），中位OS为14.2个月（2.9~22.0）。最常见的不良事件是发热（75%）。3~4级中性粒细胞减少的发生率为4.69%。在亚组分析中发现，治疗后外周血嗜酸性粒细胞计数比基线水平增高3倍以上的患者生存期比没有达到3倍的患者显著延长。

 

 

 

AGIG化疗-免疫因子治疗模式作为晚期胰腺癌的一线治疗方案可获得良好的疾病缓解率（ORR）和总生存期（OS），且治疗的毒副反应可控。对体能状态较好的患者可能是一种新的可靠的治疗选择。治疗效率的提高可能与非特异性免疫反应的激活有关。

 

临床试验信息：NCT03768687。

研究发起人: 南京大学医学院附属南京鼓楼医院。

 

近年来胰腺癌的死亡率逐年增高，被人们称为“癌王”。化疗仍然是胰腺癌治疗的基石。随着免疫治疗技术的不断进步，人们一直在探索胰腺癌免疫治疗更有效的方案。胰腺癌的免疫微环境差，被称为“冷肿瘤”，单纯免疫治疗效果不佳。化疗、放疗等与免疫治疗联合应用往往优于单纯的免疫治疗。本研究采用AG化疗序贯免疫因子的治疗模式使得晚期胰腺癌一线治疗的客观有效率提高到43%，疾病控制率达到了76.6%，中位PFS和OS分别达到5.7个月和14.2个月。明显优于MPACT研究的单纯AG化疗的结果。而且治疗期间严重的骨髓抑制等血液学毒性发生率也明显减少。更有意思的是，研究的亚组分析发现治疗后外周血嗜酸性粒细胞计数显著增高的患者的生存期明显延长，这说明IL-2和GM-CSF这些免疫因子调动了机体的非特异性免疫反应，与化疗协同抗肿瘤，因此提高了治疗效果。晚期胰腺癌的治疗应该采用多种治疗技术系统性整合治疗的模式才能有望攻克“癌王”。

 

 

 

胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，其特点是预后极差。吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GNp）已被国际指南推荐用于局部晚期或转移性胰腺癌的一线治疗。然而，对GNp治疗的分子生物标志物的探索仍然有限。本研究旨在观察和评价GNp一线治疗胰腺癌的疗效和安全性，并探索潜在的疗效和预后的生物标志物，以筛选有利人群。

 

 

研究对象为2018年12月20日至2020年7月6日接受GNp一线治疗的晚期胰腺癌患者。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）。收集患者肿瘤组织样本（由福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）），并由美国病理学协会（CAP）和临床实验室改进修正案（CLIA）认证的至本医疗实验室基于下一代测序（NGS）的450基因组进行测序。

 

 

本研究对101例患者的组织样本进行了NGS检测，其中58例（57.4%）为原发肿瘤组织，43例（42.6%）为转移肿瘤组织。截至目前，有72例患者可进行疗效分析，ORR和DCR分别为38.2%和77.9%，原发病灶和转移病灶患者的ORR和DCR相似。PFS和OS分别为176天和308天。其中KRAS（91.9%）、TP53（76.8%）、CDKN2A（32.3%）和SMAD4（26.3%）突变频率最高。3例（3.0%）患者检出胚系致病性BRCA2突变，2例（2.0%）患者检出体细胞BRCA2突变。对于KRAS来说，错义突变导致的单氨基酸替换主要发生在G12位点（88.1%），Q61位点（4.0%）和V14位点（1.0%）的频率较低。在G12位点，发现了5种不同的氨基酸替换，其中G12D（37.6%）为主要突变，G12V（32.7%）、G12R（11.9%）、G12C（3.0%）和G12A（1.0%）为次要突变。TP53突变亚组（-alt，47.1%）的ORR显著高于TP53野生型亚组（-WT，11.1%） （P=0.01）（见下图）。CDKN2B-野生型患者的OS显著长于CDKN2B-突变型患者，分别为323天和180天（P=0.029）。

 

 

 

目前数据表明GNp对于转移性胰腺癌的一线治疗是值得推荐的选择。TP53可能成为GNp治疗胰腺癌一个新的疗效预测基因。与CDKN2B-突变型患者相比，CDKN2B-野生型患者的总生存期显著延长。本研究为识别可能受益于GNp治疗的患者提供了信息。

 

临床试验信息：NCT03768687

研究发起人：南京大学医学院附属南京鼓楼医院。

 

目前晚期胰腺癌的系统性药物治疗里最有效的化疗方案是AG和FOLFIRINOX，两者的有效率和生存期都基本一致，但是在真实世界中FOLFIRINOX因为治疗的副反应太大而使得患者常常无法耐受，因此AG方案更适合广大中国患者。关于AG在中国人群的疗效仅有一些小样本的研究，而且AG化疗的疗效与基因组学的关系也还没有相关的研究报道。本研究中我们探索了中国晚期胰腺癌患者的NGS二代测序450基因组的结果及其与AG化疗疗效的相关性以及预后的关系。结果发现中国晚期胰腺癌患者最常见的基因突变类型依次为KRAS（91.9%）、TP53（76.8%）、CDKN2A（32.3%）和SMAD4（26.3%）。胚系和体系致病性BRCA2突变率分别是3%和2%，KRAS最常见的突变位点是G12，其中G12D和G12V的突变率均占位30%以上。这些结果和国内外其他研究的报道一致。本研究观察到TP53突变的患者采用AG方案化疗有效率更高，CDKN2B野生型患者的生存期相对更长。这些研究结果对以后胰腺癌的治疗和探索都非常有意义。

 

文献来源

1.Wangshu Dai， et al. AGIG chemo-immunotherapy in patients with advanced pancreatic cancer: A single-arm， single-center， phase II study. ASCO GI 2021 Virtual， Jan 15-17. ABSTRACT 384.

2.Juan Du， et al. Genomic biomarker discovery of first-line gemcitabine/nabpaclitaxel treatment in Chinese advanced pancreatic carcinoma patients. ASCO GI 2021 Virtual， Jan 15-17. ABSTRACT 436.

 

刘宝瑞

主任医师，教授，博士生导师

南京大学医学院附属鼓楼医院副院长、肿瘤中心主任

南京大学临床肿瘤研究所所长

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会名誉主任委员

中国抗癌协会整合肿瘤学分会主任委员

中国老年医学学会肿瘤分会副会长

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会主任委员

江苏省医师学会肿瘤专业委员会候任主任委员

江苏省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员

中国医师奖获得者   江苏省突贡专家

研究方向：消化系统肿瘤个体化药物治疗，新抗原纳米疫苗与个体化免疫治疗

主持课题：含科技部重大专项、国家自然科学基金重点项目、国际合作重大项目等课题30余项，主编 Personalized  Management  of  Gastric  Cancer等专著5部

 

杜娟

主任医师，医学博士，硕士生导师。

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会委员，中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员，中国抗癌协会委员，江苏省免疫学会肿瘤免疫分会常务委员，江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会委员。

oncolocgy letter、《中国肿瘤生物治疗杂志》审稿专家。参编肿瘤学著作四部，其中英文专著一部。相关研究获江苏省医学新技术引进奖一等奖一项，南京市医学新技术引进奖二等奖两项。参与及主持多项国家、省市级科研课题。长期从事恶性肿瘤的临床、科研和教学工作，熟悉各种常见恶性肿瘤的诊断与治疗，尤其擅长胰腺癌的诊断、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等综合诊疗和全程管理。

 

 

南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科是国家临床重点专科、江苏省医学重点学科、江苏省临床重点专科、江苏省青年文明号单位、南京市肿瘤重点医学中心、南京市肿瘤转化医学中心，为江苏省临床肿瘤学博士研究生培养单位。目前，科室有5位博士生导师：刘宝瑞、钱晓萍、魏嘉、李茹恬、邹征云；12位硕士生导师。

 

学科拥有住院病区、日间化疗部、放疗部、热疗部、微创治疗室、中药膏方室、免疫细胞治疗部和南京大学肿瘤研究所等部分，辖九个亚专业和八个协作组，学科医护人员勤奋拼搏，常年与国外著名医疗机构学术交流频繁，在肿瘤专科综合治疗多个领域尤其是个体化化疗与个体化靶向治疗领域具有学科优势。

 

学科承担了国家级课题45项，包括国家自然基金重点重大项目2项，科技部重大项目1项，获中华医学科技二等奖等20余项奖项及8项国家发明专利、江苏省科技进步一等奖等奖励多项。已发表科学论文160余篇，其中SCI收录论文中单篇影响因子最高为18.37和14.7，主编《临床肿瘤学》等著作三部。