恶性胸膜间皮瘤是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，发病罕见，其中绝大多数是发生于胸腔内侧的胸膜间皮瘤，占所有恶性肿瘤的0.02%~0.04%。胸膜间皮瘤通常起病隐匿，大多数患者就诊时已处于晚期或转移性阶段，只有少数患者有手术治疗的机会。晚期或转移性胸膜间皮瘤的治疗效果不佳，已在多个瘤种中大放异彩的免疫疗法能否推动胸膜间皮瘤治疗进展是目前关注的焦点。而刚刚落幕的第21届世界肺癌大会(WCLC)的主席研讨会(PS01-Presidential Symposium)介绍了本届会议最重磅的研究，其中就包括免疫治疗用于复发性间皮瘤的CONFIRM研究结果。[1]

 

CONFIRM是首项在复发性间皮瘤患者中开展的抗PD-1免疫检查点抑制剂和安慰剂对照的III期临床研究。该研究纳入既往接受过至少一种治疗的、不可切除、组织学证实的转移性间皮瘤成年患者，患者以2:1的比例随机被分配至纳武利尤单抗组(n=221)或安慰剂组(n=111)。主要研究终点是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。以下是CONFIRM研究在本次WCLC会议报道的疗效和安全性数据。

 

CONFIRM研究设计

 

? 两个生存终点均实现：纳武利尤单抗治疗增加了OS获益，中位OS分别为9.2个月(95% CI: 7.5-10.8) vs. 6.6个月(95% CI: 5.0-7.5) (HR=0.72；95%CI:0.55-0.94；P=0.018)。纳武利尤单抗组的12个月OS率为39.5%，安慰剂组为26.9%；但由于事件数目前尚未达到，OS数据还不成熟。

 

PFS数据也显示纳武利尤单抗组显著优于安慰剂组，分别为3.0个月 vs. 1.8个月(HR=0.61; 95% CI: 0.48-0.77；P<0.001)，两组的12个月PFS率分别为14.5% vs. 4.9%。

 

CONFIRM研究的OS

 

CONFIRM研究的PFS

 

WCLC主席研讨会上，澳大利亚悉尼大学韦斯特米德医院Rina Hui教授点评道[2]：“既往关于复发间皮瘤的挽救性治疗数据有限，绝大多数复发间皮瘤的免疫治疗研究是小规模1b期和II期研究，除了CONFIRM之外，唯一一项复发性间皮瘤免疫治疗的III期研究——PROMISE临床试验中，二线PD-1帕博利珠单抗与单药化疗相比，在PFS或OS方面没有获益。III期CONFIRM阳性结果是‘期待已久的进步’，免疫检查点抑制剂治疗复发间皮瘤的III期CONFIRM研究达到了两个生存终点，12个月OS率提高了12.6%。”

 

? 上皮样亚组的获益显著：在上皮样间皮瘤患者中，研究组和对照组的中位OS分别为9.4个月 vs. 6.6个月(HR=0.71; 95%CI: 0.53-0.95; P=0.021)，12个月OS率分别为40.0% vs. 26.7%。

 

Rina Hui教授点评道：“纳武利尤单抗在上皮样亚型患者中有显著的临床获益，OS的HR值为0.71，P值0.021；非上皮样亚型更具有侵袭性，更易对化疗耐药，很多患者化疗后无法参与后续的临床试验，这也可以解释为什么CONFIRM中非上皮样亚型只占12%。CONFIRM中非上皮样亚型的样本量太小，因此无法检验两种亚型的免疫治疗结果的差异，但纳武利尤单抗仍可用于非上皮样亚型的挽救性治疗。双免疫一线治疗的CheckMate-743研究中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗相比化疗显著延长了非上皮样亚型患者的OS，可能与患者的PD-L1表达水平有关；CONFIRM研究中PD-L1阳性患者的比例远低于之前的研究，只有70%的肿瘤可评估PD-L1状态。”

 

? 免疫治疗安全性可接受：纳武利尤单抗组和安慰剂组的任何级别不良事件(AE)发生率皆为94%，≥3级AE发生率分别为45% vs. 42%；≥3级严重AE发生率分别为36% vs. 39%。纳武利尤单抗组因严重AE死亡的比例为3.6%(5例)，安慰剂组为5.3%(4例)。

 

这项研究得出结论，纳武利尤单抗是一种安全有效的治疗方法，为复发间皮瘤患者的一种新的治疗选择。Rina Hui教授认为，对于接受铂-培美曲塞化疗作为一线治疗的间皮瘤患者，纳武利尤单抗单药可以作为二线选择，或二线化疗后的三线治疗选择。由于CONFIRM研究设计是安慰剂对照，未来需要将纳武利尤单抗与二线单药化疗或二线吉西他滨+VEGF抑制剂雷莫芦单抗进行对比。

 

除了WCLC宣布的复发性间皮瘤免疫治疗领域的成功，间皮瘤一线免疫治疗最近也传来好消息——首个且唯一证明一线免疫治疗相比化疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期CheckMate-743临床试验全文刊登于《柳叶刀》。[3]

 

2021年1月21日，CheckMate-743 研究发表于《柳叶刀》

 

CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，头对头比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和传统化疗一线治疗未经治疗、不可切除的恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性。研究共纳入605名受试者，随机1：1分配至：

 

 

CheckMate-743达到了预设主要终点OS。以下介绍刊登于《柳叶刀》的中位随访29.7个月的研究数据。

 

OS延长，2年生存率跨越式增长：纳武利尤单抗+伊匹木单抗与化疗相比，显著改善了OS，中位OS分别为18.1个月 vs. 14.1个月 (HR=0.74；96.6% CI: 0.60~0.91；P=0.002)；即死亡风险降低26%，OS较化疗延长了4个月。两组的1年OS分别为68% vs. 58%，2年OS差距更加明显，分别为41% vs. 27%。双免疫方案使超过40%患者获得2年OS，可谓跨越式进步。

 

CheckMate-743：O+Y与化疗相比显著改善了OS

 

无论组织学类型，OS均可获益：双免疫方案在上皮样和非上皮样亚型中的数据相似，这两种亚型患者的OS均有改善：上皮型患者中，免疫组和化疗组的中位OS分别为18.7个月 vs. 16.5个月（HR=0.86），2年OS率有9%的绝对差异（42% vs. 33%）；非上皮型患者中，两组中位OS分别为18.1个月vs. 8.8个月（HR=0.46），双免疫方案相比化疗OS延长超1倍。

 

为何非上皮样亚型患者中，免疫组和化疗组的OS差距更大？因为非上皮型患者更易对化疗耐药，这就造成了CheckMate-743研究中，化疗组非上皮型患者的生存曲线急剧下降，因此免疫和化疗组的长期生存率差距更加明显，免疫组的2年OS率接近化疗组的5倍（38% vs. 8%）。CheckMate-743提示，对于这种预后较差的非上皮样型间皮瘤，免疫治疗未来可能存在很大的潜力。

 

CheckMate-743：上皮型和非上皮型亚组的OS

 

免疫治疗效应长拖尾，长生存曙光初现：两组的无进展生存期Kaplan-Meier曲线在大约8个月时出现交叉，8个月之后，双免疫组的曲线保持在化疗曲线的上方。这表明化疗虽然能较快地控制疾病，但不能持久，而双免疫治疗在延缓疾病进展方面更具优势，2年PFS率超过化疗组的2倍（16% vs. 7%）。

 

CheckMate-743研究的PFS

 

纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的持续缓解时间（DoR）比化疗组更长，中位DoR分别为11.0个月 vs. 6.7个月。随着随访时间的延长，免疫组有更大比例的患者对治疗方案持续应答，1年时分别为47%和26%，2年时免疫组是化疗组的4倍，分别为32%和8%。可见，免疫治疗的长拖尾效应在恶性间皮瘤治疗中已呈现，患者一旦从免疫治疗中获益，疗效更加持久。

 

CheckMate-743研究的DoR

 

两全其美，联合伊匹木单抗安全有效：双免疫组和化疗组的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为79% vs. 82%，3-4级TRAE发生率分别为30% vs. 32%。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性数据与既往报道结果一致。研究组最常见不良反应是腹泻（发生率21%），而化疗组为恶心（37%）。

 

CTLA-4单抗和PD-L1单抗协同作用，可促使效应T细胞持续快速激活和大量增殖。与单一免疫疗法相比，双免疫会增强共刺激，进一步促进T细胞活化，使T细胞迅速杀伤肿瘤细胞。在这项研究中，伊匹木单抗的用药方案为1 mg/kg q6w，低剂量方案与PD-1联合，既起到协同作战的作用，也降低了毒副作用。CheckMate-743研究结果证实了纳武利尤单抗联合低剂量的伊匹木单抗是安全可靠的。

 

 

CheckMate-743研究首次证明与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗可为不可手术胸膜间皮瘤提供长期的OS获益。基于CheckMate-743结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案于2020年10月获FDA批准作为既往未治疗、不可切除恶性胸膜间皮瘤成人患者的一线治疗，打破了长达十余年无系统性疗法获批的局面，该方案应被视为这类患者新的标准治疗，无论组织学亚型。

 

在CheckMate-743研究结果刊登于《柳叶刀》的3天前，另一项一线双免疫研究CheckMate-9LA也全文刊登于《柳叶刀?肿瘤学》。CheckMate-9LA研究证实了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者能够带来显著和持续的生存获益。[4]

 

2021年1月18日，CheckMate-9LA 研究发表于《柳叶刀·肿瘤学》

 

作为全球首个，也是目前唯一获批的双免疫联合疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗通过两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）展现潜在的协同作用机制，目前已在全球获批用于治疗包括黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤在内的6大癌症，全球近10万患者获益。在多年的跨瘤种临床实践中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性已经得到了充分的了解和管理，并且建立了行之有效的不良反应处理方式。相信通过逐步积累双免疫治疗的用药经验，将进一步发挥长生存的优势，为中国癌症患者带来新希望。

 

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参考文献

 

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1. Fennel D， Ottensmeier， Califano R， et al. Nivolumab versus placebo in relapsed malignant mesothelioma: preliminary results from the CONFIRM phase 3 trial. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31， 2021; Virtual. Abstract PS01.11.

 

2. Hui R. Immune checkpoint inhibition for relapsed mesothelioma: a long time coming. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31， 2021; Virtual. PS01.12.

 

3. Baas P， Scherpereel A， Nowak AK， Fujimoto N， Peters S， et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):375-386. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32714-8. Epub 2021 Jan 21. PMID: 33485464.

 

4. Paz-Ares L， Ciuleanu TE， Cobo M， Schenker M， et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international， randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan 18:S1470-2045(20)30641-0. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30641-0. Epub ahead of print. PMID: 33476593.