FDA批准了第三代ALK抑制剂劳拉替尼 (lorlatinib)的补充新药申请(NDA)，将劳拉替尼的适应证扩大到ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

 

此次劳拉替尼的扩大批准是基于关键的、随机、开放标签、平行对照的III期CROWN试验(NCT03052608)的数据。CROWN纳入了296例先前未接受任何全身治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者。患者以1：1的比例随机分配，以每天100 mg的口服劳拉替尼或每天两次250 mg的克唑替尼口服两次，均连续给药。该试验旨在对比劳拉替尼 (n=149)与克唑替尼(n=147)的疗效和安全性。主要终点是基于盲法独立中央审查(BICR)的无进展生存(PFS)。次要终点包括总生存(OS)和BICR评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

 

劳拉替尼治疗可降低72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28;95% CI: 0.19-0.41; P<0.0001)；

 

此外，所有患者评估了中枢神经系统(CNS)受累情况，研究组17例患者和对照组13例患者在基线脑成像时都有可测量的脑转移。一项预先设定的探索性分析显示，在这些患者中，经BICR评估，劳拉替尼的颅内客观缓解率(IC-ORR)为82% (95% CI: 57-96)，而克唑替尼组为23% (95% CI: 5-54)；

 

在接受劳拉替尼治疗的患者中，79%的患者(n=11)的颅内缓解持续时间(IC-DOR)为12个月或更长，而克唑替尼组的患者中，≥12个月颅内缓解持续时间(IC-DOR)为0%。

 

与劳拉替尼相关的最常见不良事件(AEs)包括水肿(56%)、体重增加(38%)、周围神经病变(35%)、认知损伤(21%)、腹泻(21%)、呼吸困难(20%)和高甘油三酯血症(22%)；

 

劳拉替尼治疗组有34%的患者出现严重AEs，最常见的严重AEs包括肺炎(4.7%)、呼吸困难(2.7%)、呼吸衰竭(2.7%)、认知损伤(2.0%)和发热(2.0%)。致死性AEs在劳拉替尼组的发生率为3.4%，包括肺炎(0.7%)、呼吸衰竭(0.7%)、急性心衰(0.7%)、肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)；

 

在劳拉替尼组中，6.7%的患者因不良反应而永久停止治疗。在接受劳拉替尼治疗的患者中，分别有49%和21%的患者出现了导致剂量中断和剂量减少的AEs。

 

来自Peter MacCallum癌症中心肿瘤内科的Benjamin Solomon在发布会上说:“CROWN数据显示，劳拉替尼可以显著改善ALK阳性NSCLC患者的一线治疗结果，包括那些存在脑转移的患者。这项批准对患者来说是有意义的，ALK阳性晚期NSCLC患者现在有了一种非常有效的治疗选择，可以延缓这种侵袭性癌症的疾病进展。”

 

2018年11月，FDA加速批准劳拉替尼用于既往接受过1种或多种ALK靶向药治疗后疾病进展的转移性NSCLC患者。此次补充新药申请通过后，劳拉替尼全面获批。