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PARP抑制剂能否在BRCAness表型胰腺癌中扩大应用?

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/3/9 11:15:41  浏览量:9126

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DNA损伤修复(DDR)功能缺失、具有BRCA1/2突变的胰腺导管腺癌(PDAC)亚型预后良后,

编者按:DNA损伤修复(DDR)功能缺失、具有BRCA1/2突变的胰腺导管腺癌(PDAC)亚型预后良后,且对铂类似物和多聚腺苷二磷酸核糖核酸聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕利反应敏感。基于Ⅲ期POLO研究结果:与安慰剂相比,奥拉帕利维持疗法可改善携带胚系BRCA突变的晚期胰腺癌患者的PFS,奥拉帕利也因此获得FDA批准。另一项小型研究显示,PARP抑制剂rucaparib 在类似人群,包括BRCA或PALB2体细胞突变患者,也具有维持作用。然而,约10%~20%的PDAC患者存在类似BRCA突变的DDR基因改变,这一群体被称为BRCAness胰腺癌。那么对于BRCAness胰腺癌,PARP抑制剂奥拉帕利治疗的效果如何?MD安德森癌症中心的Milind Javle等开展了两项平行Ⅱ期非随机临床试验。
 
试验于2016年11月11日至2018年10月2日在以色列和德克萨斯州的46例患者中进行,以确定奥拉帕利单药治疗对于晚期、既往治疗过的具有BRCAness表型的PDAC的有效性。纳入标准为:对于晚期PDAC,既往有1种或更多的系统治疗,ECOG表现状态为0~1,非胚系BRCA1/2变异。在这些研究中,BRCAness被定义为之前已知的DDR基因改变(DDR- GAs)、有BRCA相关的个人或家族癌症史(无DDR- GAs)或免疫组化检测的ATM蛋白丢失。研究主要终点为客观缓解率,次要终点为无进展生存期和总生存(OS)。
 
有48例患者被纳入研究,其中46例可评估(26例女性,占57%;平均年龄65.5岁)。约3/4对铂化疗敏感,22%耐药,4%未接触铂类药物。奥拉帕利中位治疗时间为3.0个月(四分位数范围:1.8~6.4个月)。DDR-GAs表型24例,无DDR- GAs的BRCA相关癌症家族史17例,免疫组化检测的ATM蛋白丢失5例。DDR-GAs包括ATM(n=14)、PALB2(n=2)、ARID1A(n=3)、BRCA体细胞(n=1)、PTEN(n=1)、RAD51(n=1)、CCNE(n=1)和FANCB(n=2)。

结果显示:
 
1例患者获得部分缓解(2%);33例患者病情稳定(72%),其中11例(24%)病情稳定超过4个月;12例疾病进展(26%)。
 
确定为部分缓解的患者缓解持续时间为3.9个月。
 
中位无进展生存期为3.7个月(95%CI:2.9-5.7),而在DDR-GAs患者(5.7个月;95%CI:3.6~8.8个月;P=0.008)和铂敏感的PDAC患者(4.1个月;95%CI:3.6~7.8个月;P=0.01),中位无进展生存期明显更高。该研究估计的中位OS为9.9个月(95%CI:7.6~16.1个月),在预先指定的DDR-GA队列中估计的中位OS为13.6个月(95%CI:9.69至未达到)。
 
常见不良事件(AEs)包括疲劳(50%)、恶心(48%)、贫血(35%)、厌食(24%)、呕吐(22%)和便秘(20%)。大多数为1~2级。无4/5级事件发生。
 
研究人员指出,PDAC中BRCAness表型的定义可能仅限于DDR-GAs的患者。本研究结果表明,PARP抑制剂奥拉帕尼耐受性良好,在DDR-GAs的晚期、铂敏感PDAC患者中显示出有限的抗肿瘤活性。这些结论为部分PDAC患者提供了一个潜在的治疗机会。
 
来源:
Javle M, et al "Olaparib monotherapyfor previously treated pancreatic cancer with DNA damage repair geneticalterations other than germline BRCA variants: Findings from 2 phase 2nonrandomized clinical trials" JAMA Oncol 2021; DOI:10.1001/jamaoncol.2021.0006.

版面编辑:洪江林  责任编辑:聂会珍

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