AACR年会是世界上最重要的癌症会议之一，在三个临床试验全体会议、四个小型研讨会和几个壁报专场中，最新癌症治疗的临床试验数据格外突出，其中几项临床试验有可能改变治疗患者的方式，可能会为复发/惰性非霍奇金淋巴瘤、转移性葡萄膜黑色素瘤、可切除非小细胞肺癌的某些患者带来新的治疗选择。

 

淋巴瘤细胞的生存通常依赖PI3K细胞信号通路，PI3K的激活在利妥昔单抗的耐药性中发挥作用。copanlisib是一种有效的PI3K抑制剂，已被批准单药用于复发滤泡性淋巴瘤(一种常见的惰性淋巴瘤，患者之前有过≥2次全身治疗)的治疗。

 

在CHRONOS-3临床试验中，复发的惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)患者被随机2:1分配至copanlisib+利妥昔单抗（n=203）或安慰剂+利妥昔单抗组（n=149）。大多数患者(60%)患有滤泡性淋巴瘤；20.7%为边缘区淋巴瘤，10.9%为小淋巴细胞淋巴瘤，8.3%为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。

 

在CHRONOS-3中位随访19.2个月后，该研究达到了主要终点无进展生存期(PFS)，与单独使用利妥昔单抗相比，copanlisib-利妥昔单抗组提高了总生存率，淋巴瘤进展或死亡风险降低了48%；

 

所有患者亚组和iNHL组织学类型中，均可观察到PFS的改善；

 

copanlisib-利妥昔单抗组的中位PFS为21.5个月，安慰剂-利妥昔单抗组的中位PFS为13.8个月(HR=0.52， p<0.0001)；

 

copanlisib-利妥昔单抗组约34%的患者获得完全缓解，而安慰剂-利妥昔单抗组只有14.6%；

 

联合治疗的安全性与单药治疗相似。

 

III期CHRONOS-3试验结果显示，copanlisib联合利妥昔单抗为惰性NHL所有亚型的复发患者提供了一种新的治疗选择。研究结果同时发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上。

 

Matthew J. Matarar， MD

 

研究人员、纪念斯隆凯特琳癌症中心Matthew J. Matasar在一份新闻稿中解释说，之前的研究发现每日口服PI3K抑制剂idelalisib和duvelisib导致严重的毒性，包括死亡，导致这些临床试验提前终止。他指出，由于copanlisib是间歇性静脉给药，与之前探索的口服PI3K抑制剂相比，这种副作用降低了。“据我所知，copanlisib是第一个安全联合利妥昔单抗的PI3K抑制剂，也是第一个在所有惰性NHL组织学中证明联合利妥昔单抗具有广泛的卓越疗效的药物，”Matasar说，“这是第一次报道复发惰性非霍奇金淋巴瘤患者得到如此广泛受益的研究。”

 

葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的癌症，占所有黑色素瘤的3%~5%，但这种肿瘤是成年人中最常见的眼部癌症，通常预后很差。tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。在纳入378例患者的III期临床试验中，对既往未治疗的HLA-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤患者，将tebentafusp与研究者选择的一线疗法进行了比较。研究者选择的治疗方案包括检查点抑制剂帕博利珠单抗和伊匹木单抗或化疗药物达卡巴嗪。主要终点为总生存（OS）。

 

在中位随访14.1个月后，与研究者选择的治疗方案组相比，tebentafusp组患者的死亡风险几乎减半，中位OS为21.7个月，而研究者选择组为16个月(HR=0.51， p <0.0001)；

 

据估计，tebentafusp组的1年OS率为73.2%，而研究者选择组为58.5%；

 

tebentafusp组的缓解率为9%，包括1个完全缓解和22个部分缓解，而研究者选择组的缓解率为5%；

 

不良事件一般可控，相关的停药率很低，tebentafusp组为2%，免疫疗法为4.5%。

 

在转移性葡萄膜黑色素瘤一线治疗中，与研究者选择相比，tebentafusp单药治疗能显著改善OS，这是首个改善转移性葡萄膜黑色素瘤患者OS的研究性治疗方法。

 

Jessica Hassel， MD

 

Hassell在2021 AACR大会上介绍了这项结果。她指出，tebentafusp是第一种改善转移性葡萄膜黑色素瘤患者的总生存获益的T细胞受体疗法。“由于目前没有针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的标准治疗方法，tebentafusp有潜力成为一种改变这种疾病患者临床实践的治疗方法。”

 

可切除的早期肺癌患者通常接受标准手术治疗，但复发并不罕见，当癌症复发后基本上是无法治愈的。对于可切除、复发风险高的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，建议进行新辅助或辅助化疗，然而化疗的新辅助治疗只能略微提高生存率。

 

在III期临床试验CheckMate-816中，1b-3a期可切除的、无已知EGFR或ALK基因激活突变的成年NSCLC患者被1:1随机分配。该研究随机选择358名新诊断的符合手术条件的NSCLC患者进行新辅助治疗，接受纳武利尤单抗加含铂双药化疗或单独化疗，然后进行手术。患者的平均年龄约为65岁，大约一半的患者来自亚洲，其余在欧洲或北美。病理完全缓解(pCR)定义为术后检查切除的肺标本和淋巴结时无残余存活肿瘤。

 

患者随访中位时间为7.6个月，该试验达到了第一个主要终点pCR：新辅助纳武利尤单抗联合化疗可提高早期肺癌的pCR率，联合组提高到24%，而单独化疗的pCR率为2.2%(OR=13.94; p<0.0001)；

 

pCR改善在所有亚组中都是一致的，无论在不同疾病分期、NSCLC亚型、PD-L1状态、肿瘤突变负荷（TMB）状态的亚组，以及在男性和女性患者中；

 

与单独化疗组的8.9%相比，纳武利尤单抗联合化疗组的主要病理缓解率(定义为肺和淋巴结中存活的肿瘤为10%或更少)也显著提高至36.9%；

 

此外，纳武利尤单抗联合化疗组中有83%的患者接受了明确的手术，而化疗组中只有75%的患者接受了手术；

 

两个治疗组的安全性相似。联合组最常见的不良事件是恶心、贫血、便秘、食欲下降、中性粒细胞减少和中性粒细胞计数减少。

 

Patrick Forde， MBBCh

 

主要研究者、悉尼金梅尔综合癌症中心和约翰霍普金斯大学Patrick Forde指出：“值得注意的是，尽管在新辅助化疗中加入了纳武利尤单抗，但治疗相关的不良事件并未增加，导致手术延迟或取消的不良事件发生率也很低。这就保证了联合用药的副作用不会对患者接受治疗性手术产生不利影响。”

 

他补充说：“虽然在1b-3a期NSCLC患者群体中，新辅助治疗的使用率一直低于辅助治疗，但我相信，CheckMate-816有潜力改变这种治疗范式。”“CheckMate 816是第一项证明新辅助免疫治疗+化疗对可切除NSCLC增加获益的III期研究，纳武利尤单抗与化疗的联合方案可能成为这些患者潜在的新辅助选择。”

 

在CheckMate 915试验中，在切除术后III-B-D/IV期黑色素瘤患者中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为辅助治疗并不优于纳武利尤单抗单独治疗。该试验在来自19个国家122个研究中心的1844名患者中，比较了两种治疗方案。

 

两组的24个月无复发生存（RFS）率相似，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组为64.6%，武利尤单抗组为63.2%；

 

在PD-L1＜1%的亚组患者中，两组的24个月RFS率也相似，分别为53.6%和52.4%；

 

不良事件在两组中都符合预期，生活质量方面没有临床显著差异。

 

Georgina V. Long， PhD， MBBS

 

主要研究者、澳大利亚黑素瘤研究所Georgina V. Long说:“CheckMate 915试验的任何亚组中都没有看到加用伊匹木单抗带来任何益处。”“这些结果重申了纳武利尤单抗是该人群的辅助治疗标准。”

 

参考文献

1. CHRONOS-3: Randomized Phase III study of copanlisib plus rituximab vs rituximab/placebo in relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). 2021 AACR. CT001

2. Phase 3 randomized trial comparing tebentafusp with investigator’s choice in first line metastatic uveal melanoma. 2021 AACR. CT002.

3. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial. 2021 AACR. CT003.

4. Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) vs NIVO alone in patients (pts) with resected stage IIIB-D/IV melanoma (CheckMate 915). 2021 AACR. CT004.