编者按：高危前列腺癌的治疗是一个世界性难题，手术、放化疗、去势治疗各有优劣，微创外科及新兴的放疗技术也对治疗产生了积极影响。本次2021 EAU大会有多篇报道聚焦高危前列腺癌的风险进展、新型影像学评估和治疗预后。本期《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属第一医院泌尿外科郑伏甫教授，点评2021 EAU高危前列腺癌诊治最新进展。

 

 

 

目的：根据癌症特异性死亡率（CSM）和治疗类型（外照射放射治疗[EBRT]和根治性前列腺切除术[RP]），检测和分析Gleason分级组V（GGG V）中的3种Gleason评分模式4+5 vs. 5+4 vs. 5+5的生存预后。

 

方法：按照Gleason评分模式4+5 vs. 5+4 vs. 5+5对数据分层。通过Kaplan-Meier、单变量和多变量Cox回归模型预测不同Gleason评分模式的CSM结局。按照EBRT和RP治疗类型进行亚组分析。

 

结果：在入组的17 263例GGG V患者中，活检Gleason评分4+5、5+4、5+5的患者分别为12 705例、3302例和1256例，诊断时中位年龄分别为67、68和69岁，诊断时中位PSA分别为9.2、9.8和11.2 ng/ml（P均＜0.001）。3种模式中，5+5患者的≥cT3期和cN1期比例最高（P均＜0.001）。在总体人群以及RP和EBRT治疗亚组中，5年和10年CSM率最高的为5+5组，其次为5+4和4+5（P均＜0.001），详见图1。在所有3种分析中，与4+5组相比，5+4和5+5组的CSM分别高1.59~1.63倍和2.26~3.05倍（P均＜0.001）；对基线患者和前列腺癌特征进行多变量调整后，相较于4+5组，5+4和5+5的CSM劣势依然存在（P均＜0.001）。

 

图1. EBRT和RP治疗后10年CSM随访结果

 

结论：在活检GGG V患者中，3种Gleason评分模式（4+5 vs. 5+4 vs. 5+5）的CSM有显著差异，且这种差异在接受RP和EBRT治疗的GGG V患者中也同样得到验证。

 

郑伏甫教授：本篇2021 EAU的报道为临床诊疗带来更多思考，尤其是对于高危前列腺癌，ISUP 5级或Gleason评分8~10分是肿瘤特异性生存（CSS）最强的预测因子。其他因素，包括TNM分期中的淋巴结阳性、包膜外、精囊以及膀胱颈侵犯，手术切缘阳性，术后生化复发，术前PSA水平以及特殊类型的分子分型等基因检测结果，均与患者预后相关。

 

ISUP 5级的患者中，有5+5、5+4和4+5三种类型；虽然同样是5级，但三组之间的临床预后却有着明显不同，所以使我们对不同分层的患者需要考虑不同的治疗方案。传统的局限性前列腺癌危险度分层，仅分为粗糙的低、中、高三级，而在高危患者中再进行细分的研究比较少。

 

近年，在低危组中又细分出极低危——ISUP 1级或Gleason评分6分，对于此类特征患者，可以考虑积极监测、密切随访，待进展后再进行挽救性治疗，也可以获得较长的OS和较高的CSS，避免对无临床意义前列腺癌的过度治疗。对高危组，尤其是极高危患者中，不同PSA水平如大于100 ng/ml、50 ng/ml或20 ng/ml的预后不用，T3和T4人群、N0和N1人群甚至淋巴结阳性个数的不同，患者的生存结局都有差异。对5+5、5+4和4+5三个分组的患者，治疗方式是激进还是保守，最终还需要根据随机对照研究（RCT）结果来进行选择。

 

前列腺癌本身的异质性较大，如特殊病理类型如导管内癌、神经内分泌癌以及PTEN、RB1等特殊基因突变往往提示预后不良。因此当5分结构中出现上述特征，则对患者需要考虑更加积极的治疗。

 

综上所述，5分前列腺癌的进展较快，虽然前列腺癌常常被认为是“惰性”肿瘤，但我们需重视合并5分结构的前列腺癌患者。

 

目的：近年来，利用基因组分析对前列腺癌患者进行危险分层已日益普遍。17基因Oncotype DX基因组前列腺评分?（GPS?）为其中一种，主要用于低危和预后较好的中危患者，以辅助决策进行主动监测或是根治性治疗。最近的数据提示，该分析或亦有助于高危患者的分层，可为初始治疗（RP或放疗）后是否进行挽救治疗提供决策依据。这项回顾性研究分析了NCCN指南定义的中危和高危患者的GPS结果与RP后至生化复发（BCR）时间的关系。

 

方法：本项回顾性队列研究，纳入2014至2019年期间美国北岸大学卫生系统所有接受RP、有可用活检组织的NCCN中高危前列腺癌患者。活检组织用于GPS分析。BCR定义为≥0.2 ng/ml，或在RP后连续两次PSA升高后启动挽救性放疗或内分泌治疗。使用单变量Cox比例风险模型评估GPS结果（每增加20个单位，或0~40 vs. 41~100）与至BCR时间的相关性。

 

结果：共141例患者获得GPS结果，其中NCCN中危109例（预后良好21例，不良88例），高危27例，极高危5例。发生和未发生BCR的患者的中位（IQR）随访时间分别为17（6，26）个月和28（19，38）个月。中位（IQR）GPS结果为39（30，48），其中56%为0~40。GPS结果与至BCR时间显著相关，GPS值每20个单位的估计危险比（HR）为2.7（95%CI：1.7~4.3，P＜0.001）。GPS 41~100 vs. 0~40的估计HR为3.8（95%CI：1.9~8.3，P＜0.001），详见图2。

 

图2. GPS＞40和≤40患者的至BCR生存曲线

 

结论：在中高危PCa患者中，GPS检测是RP后生化复发的有力预测指标，有助于医生和患者根据基因组风险水平确定挽救治疗的最佳时机和/或类型。

 

郑伏甫教授：国际会议如EAU、ASCO、ASCO-GU以及AUA关于前列腺癌的诊断和治疗，越来越倾向于个体化和精准化，通过基因检测，不仅可以了解基因突变在一些患者肿瘤发生发展中的作用，也可以部分解释患者得肿瘤的病因以及预后如何，为进一步新的治疗方式选择带来帮助。基因检测首要解决的患者问题是能够活多久，对于某些特殊类型前列腺癌预后不佳，需要寻求积极的治疗方式，但由于前列腺癌的异质性，更需要遗传风险评估进行精准分型来判断肿瘤预后。

 

基因检测解决的另一个问题是评估治疗方案疗效。EAU、NCCN以及CSCO前列腺癌指南中指出，对于BRCA 1或2的突变患者，即使是极低危，也需要进行积极治疗。而局部高危或极高危以及局部进展淋巴结阳性、甚至转移性前列腺癌，无论年龄及家族史，临床医生均应提供遗传咨询和体系基因检测。当患者进入转移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，不仅需要体系基因检测，还需胚系基因检测，内容包括DNA损伤修复缺陷基因和微卫星不稳定检测，以上信息能够为患者的靶向治疗、预后或遗传咨询提供帮助。

 

前列腺癌基因检测也可以指导治疗，例如PARP抑制剂可应用于BRCA1、BRCA2、ATM、CDK4等DNA重组修复基因突变的患者，PI3K/AKT通路抑制剂ipatasertib可用于PTEN功能缺失的mCRPC患者。

 

在疾病预后判断方面，诸如MMR基因和TP53突变可能与骨以外其他部位的转移风险相关，影响包括内脏转移、淋巴结转移以及CRPC患者的生存。RB1是神经内分泌前列腺癌的分子特征，MSI阳性肿瘤与无骨转移（内脏转移、淋巴结转移等）的局部受累相关，HOXB13基因突变检测与遗传的关系等等。

 

还有基因检测可用于指导铂类药物使用方案；最新的Decipher GC分析显示，在RP术后是进行挽救性放疗还是辅助性放疗方面，GC与临床进展生存率和使用辅助ADT相关联，因此基因检测可为后续治疗提供一个很好的帮助。

 

但目前基因检测仍然存在问题，包括基因检测范围，若每个患者都进行全面系统的基因检测也不太现实，临床实际需要进行一个组合式基因检测，包括已报道的17基因或12基因组合。此外，在检测结果和方法上，目前没有标准化，导致结果存在差异性。在检测标本方面，虽然EAU有报道，组织学和血液学的检测一致性可达到81%，但剩余的20%结果不一致原因、组织学检测和血液学检测哪个更为准确仍需探讨。在对原发病灶和转移病灶进行基因检测时，同样存在结果不一致的困惑。虽然基因检测还有很多问题需要解决，但其前景依然非常美好。

 

目的：基于相对生存或病因特异性生存评估的净生存是衡量卫生系统癌症管理效率的关键指标。这项研究比较了不同年龄和风险分层的前列腺癌患者的相对生存和病因特异性生存。

 

方法：这项基于人群的队列研究，使用瑞典前列腺癌数据库（PCBaSe）中1998~2016年期间确诊的168 793例PCa患者的资料，分别使用Ederer Ⅱ和Kaplan-Meier计算相对生存和病因特异性生存，并按年龄和风险分层进行比较。

 

结果：在80~90岁低危前列腺癌患者中，10年相对生存率显著高于病因特异性生存率（125% [95%CI：113%~138%] vs. 85% [95%CI：82%~88%]）；中危PCa患者也可见类似的差异。相反，在70岁以下及所有区域或远处转移的患者中，相对生存率和病因特异性生存率类似，差异不超过7%，详见图3。

 

图3. 按照年龄、风险分层、转移范围分析的相对生存和病因特异性生存

 

结论：相对生存和病因特异性生存用于低危和中危，特别是大于80岁的前列腺癌患者的净生存评估均会产生偏倚。因此，以相对生存评估的净生存被高估，而以病因特异性生存评估的净生存则被低估。此结果强调了评估每种方法的基本假设的重要性，而“真实”的净生存可能介于相对生存和病因特异性生存之间。

 

郑伏甫教授：前列腺癌患者发病年龄较大，大多数为60岁以后。对于80~90岁的超高龄患者，除癌症本身因素导致疾病进展外，患者的身体状况也会导致自身死亡，因此这一人群具有的年龄特征有重要的临床意义。高龄患者有很多共病因素，主要表现为由衰老导致的心、肝、肾功能下降，以及常见的代谢性疾病等因素均会影响患者的生存和治疗选择。

 

对于超高龄前列腺癌患者，尤其是低危患者，药物选择的首要考量因素为安全性，治疗方式选择需要慎重。当选择激进的治疗方式，如内分泌联合其他治疗方案时，需要考虑联合用药的毒副反应。虽然激进的治疗方式会延长患者的PFS、OS或提高CSS，但正如本研究的结论一样，超高龄前列腺癌患者的相对生存率显著高于病因特异性生存，这与药物治疗的选择受限有很大关联。

 

我国的前列腺癌协作联盟正在对80~90岁的超高龄患者进行相关分析，原因在于我国的老龄化趋势越来越明显，这一阶段的患者有自身的特点和肿瘤异质性。例如广州越秀区，男性的平均寿命已达83岁，处于该年龄段的患者较多，相信研究结果将对临床真实世界用药指导有非常大的帮助，在充分考虑多种因素的前提下，为患者选择合适的治疗措施。

 

目的：探讨RP和盆腔淋巴结清扫术（PLND）前前列腺特异性膜抗原正电子发射断层显像（PSMA-PET）结果对BCR和至辅助或挽救治疗时间的影响。

 

方法：2013至2017年间，64例中危和166例高危前列腺癌患者接受68Ga-PSMA-PET检查，随后进行RP和PLND。分析患者的无BCR和无治疗生存。采用单变量和多变量Cox比例风险模型以及单变量Kaplan-Meier分析所有至时间事件，显著性阈值为P＜0.05。

 

结果：4例（6.2%）中危和47例（28.3%）高危患者发现前列腺外PSMA-PET阳性病灶。在所有230例患者中，66例（28.7%）有组织病理学阳性淋巴结。中位随访30.2个月，50.4%（n=116）的患者发生BCR，46.5%（n=107）接受辅助或挽救治疗。pN1且PSMA-PET阳性淋巴结患者的无BCR和无治疗生存最差，其次为pN1但无PSMA-PET阳性淋巴结患者、无组织学和PSMA-PET阳性淋巴结患者（中位无BCR生存：1.7 vs. 7.5 vs. ＞36个月；中位无治疗生存：2.6 vs. 8.9 vs. ＞36个月），详见图4。

 

图4. 组织学（淋巴结）及影像学（PSMA-PET）不同分层的BCR生存和无治疗生存

 

结论：RP术前有PSMA-PET阳性淋巴结的患者，尽管进行了彻底的盆腔淋巴结清扫，但仍可能面临早期生化复发的风险和辅助/挽救治疗。PSMA-PET结果可用于患者咨询、更严密的随访以及新辅助/辅助治疗计划。

 

郑伏甫教授：PSMA-PET作为新型影像学评估手段，不仅为我们提供了更加精准的诊断率，也为我们的治疗提供了很大帮助。68Ga-PSMA-PET/CT作为新型的影像学评价指标，越来越被临床接受，并有可能代替传统的影像学评估。

 

2021 EAU指南中明确指出，68Ga-PSMA-PET/CT在前列腺癌疾病分期和影像学治疗的评估中，都远远优于传统的MRI、CT或SPECT，68Ga-PSMA-PET/CT当前最常用的场景为RP术后的BCR评估。由于BCR的PSA水平很低，传统的影像学很难发现病灶或疾病进展，而68Ga-PSMA-PET/CT可发现很多小病灶及微转移。在RP后PSA 0~0.19、0.2~0.49、0.5~0.99、1~1.99和＞2 ng/ml的5个不同区间，68Ga-PSMA PET/CT阳性率为33%、46%、57%、82%、和97%。在放疗病灶的定位中，68Ga-PSMA-PET/CT也有用武之地，在发现准确的病灶后，采用较小的放射剂量可以减少对周围脏器的损伤，并且减少放疗副作用。

 

我们既往争论的一个焦点话题为nmCRPC患者到底有无转移灶，通过68Ga-PSMA-PET/CT，我们发现98%的nmCRPC患者存在远处转移，这对我们的治疗选择非常有意义，通过对病期的重新定义，产生了治疗理念的变化，甚至对寡转移或多发转移进行进一步评估，为治疗方案选择和疗效评估提供更多参考。在RP后BCR病灶检出率方面，对辅助放疗、挽救性放疗、辅助内分泌治疗、辅助化疗等治疗选择，68Ga-PSMA-PET/CT均有很大帮助。

 

本篇EAU会议报道结果显示，28.3%高危患者发现前列腺外PSMA-PET阳性病灶，提示68Ga-PSMA-PET/CT对高危前列腺癌患者有极大的临床应用价值，这也解释了部分高危“局限性”患者预后不佳、进展较快的原因。相信在高危和极高危人群中，68Ga-PSMA-PET/CT的应用会越来越广泛。

 

在不同的几种示踪剂PET比较中，传统的FDG-PET在前列腺癌的应用价值有限，但监测神经内分泌肿瘤患者转移，尤其是软组织的转移情况有一定帮助。18F-NaF-PET可增加骨转移灶检测的敏感性，显著高于传统骨扫描，11C-Choline-PET仅对淋巴结检测有作用，但两种示踪剂标记的PET诊断效能仍低于68Ga-PSMA-PET。

 

目的：尽管越来越多的证据证明PSMA-PET/CT的准确性，但其作为新诊断患者分期工具的临床相关性证据仍然缺乏。本研究旨在评估PSMA-PET/CT检查中可疑淋巴结转移对RP及扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）术后生化持续（biochemical persistence，BCP）和早期BCR的预测价值。

 

方法：纳入2016年9月1日至2020年10月1日间接受RP且术前接受68Ga/18F-PSMA-PET/CT检查并进行了ePLND的新诊断的中危或高危PCa患者。BCP定义为RP后6~20周首次血清PSA≥0.1 ng/ml，早期BCR定义为随访≤12个月内发生可检测的PSA＞0.2 ng/ml。根据PSMA-PET/CT检查的淋巴结状态将患者分为PSMA-或PSMA+，并根据ePLND确定的组织学淋巴结状态（pN）进一步分组。

 

结果：共纳入213例患者，PSMA-和PSMA+组在年龄、术前PSA水平、T分期、ISUP分级、手术切缘或淋巴结转移等方面均无统计学差异。切除淋巴结的中位数为20（IQR 15~26）。PSMA-PET/CT与ePLND组织学结果的对比详见表1。术前PSMA PET/CT检测转移性淋巴结的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为29%、83%、33%、80%和71%。

 

表1. PSMA+/-及pN1/0的比例

 

26例（12%）患者发生BCP，110例患者中23例（21%）发生早期BCR。根据PSMA和pN状态分组的BCP和BCR率如图5所示。未对其他危险因素进行校正。与PSMA-/pN1相比，PSMA+/pN1患者发生BCP和BCR的风险显著增加（P=0.004；P＜0.001）。

 

图5. PSMA+/-及pN1/0的BCP率和BCR率

 

结论：术前PSMA-PET/CT阴性的患者不应避免ePLND，因为有20%的患者为组织学N1。与术前PSMA-PET/CT阴性的患者相比，PSMA-PET/CT阳性且确认为pN1的患者发生BCP和早期BCR的风险显著增加。

 

郑伏甫教授：本篇EAU报道结果证实，20%患者存在术前PSMA-PET/CT影像学假阴性的情况，提示当前没有一项影像学评估手段是完美的，但总体而言，PSMA-PET/CT对前列腺癌微小病灶的检测精准度更高。本项研究存在一定的局限性，包括病灶个数、位置、肿瘤扩散程度如包膜外、精囊侵犯以及淋巴结转移个数，针对不同部位的病灶，除PSMA-PET/CT外，还需要结合其他检测手段进行评估。PSMA-PET/CT在本研究中的阳性检查率已达80%，阳性预测值可以达到0.84~0.92，在该基础上，采取联合检测方式可能对优化治疗方案有所帮助。

 

另外一项研究评估了68Ga-PSMA-PET/MRI用于原发性前列腺癌TNM分期及其对治疗决策的影响，共入组122例RP前接受68Ga-PSMA-PET/MRI患者，119例患者有PSMA局部阳性结果，总阳性率为97.5%，且33.6%患者成像后修订治疗策略。因此PSMA-PET在前列腺癌中具有巨大的应用潜力。

 

本篇报道具有提示意义，对于PSMA-PET结果阴性的患者，我们需要重视其治疗，结合多种检测手段进一步提高影像学评估的准确性。

 

研究设计：VISION研究是一项国际多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究，共纳入831例既往接受化疗和雄激素受体靶向疗法治疗后疾病进展且PSMA-PET/CT结果阳性的mCRPC患者，按照2:1的比例分为177Lu-PSMA-617联合标准治疗（SOC）组（n=551）和单独SOC组（n=280），对比二者的有效性和安全性。主要终点为影像学PFS（rPFS）和OS，次要终点包括ORR、DCR、安全性和QoL等。

 

研究结果：主要终点中位rPFS：177Lu-PSMA-617+SOC组8.7个月 vs. SOC组3.4个月（P＜0.001)，HR=0.40（99.2%CI：0.29~0.57）；中位OS：177Lu-PSMA-617+SOC组15.3个月 vs. SOC组11.3个月（P＜0.001），HR=0.62（95%CI：0.52~0.74），详见图6。

 

图6. 主要终点OS和rPFS

 

次要终点ORR和DCR均为177Lu-PSMA-617+SOC组更优，详见图7。

 

图7. 根据RECIST1.1标准的最佳总体疗效

 

安全性方面，药物相关的治疗期间出现的不良事件（TEAE）177Lu-PSMA-617+SOC组发生率为85.3%，SOC组为28.8%，严重药物相关的TEAE两组发生率分别为9.3%和8.1%。其他特别关注的TEAE，如疲劳、骨髓抑制、第二肿瘤等的发生率详表2。

 

表2. 治疗期间出现的不良事件

 

结论：对于接受雄激素受体靶向治疗和化疗后进展的mCRPC患者，在SOC的基础上加用177Lu-PSMA-617可延缓影像学疾病进展并延长OS，耐受性良好。本研究的结果支持177Lu-PSMA-617作为mCPRC患者一种新的治疗选择。

 

郑伏甫教授：PSMA对前列腺癌领域有革命性的影响，已从诊断深入到治疗。VISION研究评估了靶向性放射配体疗法（RLT）在前列腺癌中的应用，是一项治疗PSMA-PET扫描阳性、既往使用化疗±雄激素受体通路抑制治疗后发生进展的mCRPC患者的Ⅲ期临床试验。前列腺癌很多新型治疗方式均是从mCRPC阶段开始不断前移，PSMA作为前列腺癌成像和治疗的分子靶点，其对临床的诊疗意义日益受到关注，177Lu-PSMA-617以高亲和力与细胞膜上的PSMA结合，可杀灭前列腺癌细胞及其邻近细胞。

 

本研究结果显示，相较于SOC组，177Lu-PSMA-617+SOC组延长rPFS（较SOC组：8.7 vs. 3.4个月；HR 0.40）；并且延长OS（较SOC组：15.3 vs. 11.3个月；HR 0.62）。并且显著降低PSA水平（PSA水平下降≥50%的患者占比：46% vs. 7.6% ）。安全性上，177Lu-PSMA-617+SOC组的TEAE发生率高于SOC组（85.3% vs. 28.8%），主要不良事件为疲劳、骨髓抑制、口干、恶心呕吐、贫血等，以1/2级为主，总体耐受性尚可。

 

未来177Lu-PSMA-617可作为mCRPC患者的一种新型治疗选择潜力巨大，尤其对于伴有基础疾病或高龄的患者，在兼顾疗效与安全性的同时，结合基因检测等精准诊断手段，为mCRPC的诊疗带来具有革命性的优化，切实地提高患者的生存获益。177Lu-PSMA-617是否可与其他治疗方案联合可以进一步延长OS，177Lu-PSMA-617在mHSPC阶段是否有疗效等问题期待更多后续的RCT研究结果来解答。

 

与177Lu-PSMA-617作用机制类似的治疗，如225Ac在今年ASCO也有相近报道，225Ac作为α发射器，相比较于β发射器效能高但射程短，有可能进一步提高mCRPC的疗效。

 

总体而言，RLT已成为mCRPC治疗中临床医生的又一选择，相信会像新型内分泌治疗一样，从mCRPC到mHSPC，再到高危局部进展期新辅助治疗等方面不断有所突破。

 

参考文献：

[1] 2021 EAU-P1207: Validation and survival of biopsy Gleason Grade Group V patients treated with radical prostatectomy or external beam radiation therapy: 4+5 vs. 5+4 vs. 5+5.

[2] 2021 EAU- P1208: The 17-gene Genomic Prostate Score assay as a predictor of biochemical recurrence in men with intermediate- and high-risk prostate cancer.

[3] 2021 EAU- P1199: Comparison of relative survival and cause-specific survival in men with prostate cancer according to age and risk category. Nationwide， population-based study.

[4] 2021 EAU- P1203: Regional lymph node metastasis on PSMA-PET correlates with decreased BCR-free and therapy-free survival after radical prostatectomy.

[5] 2021 EAU-P1204: Preoperative PSMA PET/CT as a predictor of biochemical persistence and early biochemical recurrence.

[6] J. De Bono. Phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION). EAU21 | Live from the studio: Game changer session - Game changing session 5. 11 July 2021， 11:15:00.

https://resource-centre.uroweb.org/resource-centre/EAU21/226461/Webcast/

 

 

DIP-CN-004735 有效期至：2022年7月20日