第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2021）于当地时间12月7～10日以虚拟会议的形式召开，SABCS作为乳腺癌领域规模最大，最具影响力的国际性会议，多项重磅研究结果在会上进行了公布。为向大家及时播报大会每日进展，“SABCS 五分钟”特别栏目再度回归。本期，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授将为您播报大会第三天（12月9日）的三项热点内容，聚焦于HER2阳性晚期乳腺癌的系统治疗。

 

 

 

第一项研究是Ⅲ期DESTINY-Breast03（NCT03529110）的亚组分析结果。在这项研究中，患者以1:1比例随机接受5.4 mg/kg T-DXd或3.6 mg/kg T-DM1 Q3w，入组患者为不可切除或转移性HER2阳性、经过曲妥珠单抗或紫杉治疗，其中也包括了部分具有临床稳定脑转移病灶的患者。

 

既往数据分析，该项研究已显示达到了主要终点，T-DXd组由盲态独立中心（BICR）评估的PFS有显著改善（HR0.28，95%CI：0.22-0.37；P=7.8x10-22），T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为NR和6.8个月（95%CI：5.6～8.2）；T-DXd组和T-DM1组的ORR则分别为79.7%和34.2%。

 

 

DESTINY-Breast03研究PFS K-M曲线

 

此次SABCS大会报告了该研究的亚组分析。在82例基线脑转移稳定的患者中，T-DXd组的mPFS为15.0个月（95%CI：12.5～22.2），T-DM1组为3.0个月（95%CI：2.8～5.8）（HR=0.25[95%CI：0.31～0.45]）。T-DXd组和T-DM1组的ORR则分别为67.4%和20.5%。

 

包括HR状态、是否内脏转移、既往治疗（0-1线或≥2线）在内的其他各亚组患者也观察到T-DXd组一致的PFS和ORR获益。

 

 

 

DESTINY-Breast03研究PFS和ORR亚组分析

 

至数据截止日期，T-DXd组和T-DM1组分别有84例（32.2%）和155例（58.9%）发生疾病进展（PD）。其中，基线脑转移亚组患者中T-DXd组和T-DM1组的PD率分别为48.8%（21/43）和69.2%（27/39）。

 

在安全性方面，T-DXd是可控，与既往已知安全性一致。T-DXd组和T-DM1组分别有27例（10.5%）和5例（1.9%）患者报告了与药物相关的间质性肺疾病/肺炎，无4级或5级不良事件。

 

综上所述，在首个报道T-DXd对比标准二线方案T-DM1的Ⅲ期DESTINY-Breast03研究中，T-DXd相较于T-DM1显示出了更好的PFS，且安全性可控。在这次的探索性亚组分析中可以看到，包括脑转移、既往治疗线序、HR状态等不同亚组患者均有PFS和ORR改善，显示了T-DXd的疗效是非常优秀的，值得令人关注。

 

 

第二项是我们中国原创研究Ⅲ期PHOEBE的总生存（OS）结果更新。此前的中期分析结果已显示，吡咯替尼+卡培他滨用于经曲妥珠单抗或紫杉、蒽环治疗的转移性HER2阳性患者，可较拉帕替尼+卡培他滨显著改善患者PFS。因此，PHOEBE研究的OS结果也十分令人期待，因为目前还很少有研究报道TKI二线治疗获得OS阳性结果。

 

吡咯替尼是一种不可逆、泛-ErbB受体（HER1、HER2和HER4）的酪氨酸激酶抑制剂，入组患者按照1:1比例随机分为吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨，根据HR状态和既往治疗线序等进行分层。主要研究终点是独立中心评估的PFS。此次OS更新数据截止日期为2021年3月31日。

 

至数据截止时，吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位随访时间分别为33.2个月（95%CI:31.4～34.2月）和31.8个月（95%CI: 31.2～34.1月）。吡咯替尼组的中位OS尚未达到（95%CI: 34.0～NR），拉帕替尼组中位OS为26.9个月（22.4～NR，HR=0.69，95%CI：0.48～0.98，P=0.019）。Kaplan-Meier曲线生存分析显示，吡咯替尼组和拉帕替尼组的24个月OS 率分别为66.6%（95%CI：57.7～74.0）和58.8%（95%CI：49.7～66.7）。

 

 

PHOEBE研究总生存K-M曲线

 

吡咯替尼组和拉帕替尼组分别有99例（73.9%）和121例（91.7%）患者发生疾病进展或死亡。与拉帕替尼相比，吡咯替尼显著提高研究者评估的PFS（12.5个月 vs 5.6个月，HR=0.48，95%CI：0.37～0.63，P＜0.0001）。更新的数据显示吡咯替尼在大多数亚组中均显示出OS和PFS的双重获益。

 

总之，PHOEBE研究更长时间的随访结果表明，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长HER2+转移性乳腺癌患者的OS，进一步提示了吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治失败的晚期HER2+乳腺癌患者的有效治疗选择。

 

 

第三项研究是利用基因组分析发现与抗HER2耐药相关的通路改变和治疗缺陷。众所周知，抗HER2治疗药物引入到转移性HER2阳性乳腺癌的治疗中，带来了革命性的变化，但不少患者会在大约3年内发生疾病进展。这项研究旨在通过基因组分析来阐明抗HER2治疗的耐药机制。

 

该研究纳入2014年4月至2021年2月期间接受MSK-IMPACT测序的HER2+乳腺癌晚期患者。根据ASCO/CAP指南定义临床HER2阳性。利用COX比例风险模型确定基因组改变与一线双靶治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，HP）和基于紫杉醇类药物的双靶治疗（THP）的无进展生存期（PFS）之间的关系。生存分析中只包括经过测序的预处理肿瘤样本的患者。使用短发夹状RNA和CRISPR/Cas9对HER2+乳腺癌细胞系中已发现的反复突变进行建模，通过细胞增殖的新陈代谢和集落形成实验，评估这些等基因对HER2靶向治疗的敏感性。

 

该研究通过测序确定了733例存在ERBB2扩增的原发瘤（n=385）和转移瘤（n=348）。在30%的肿瘤患者中发现同时存在PIK3CA突变。12.8%的肿瘤中观察到发生涉及MAPK通路的致病性突变，最常见的突变是NF1缺失、ERBB2和RAS激活突变。转移性肿瘤的MAPK突变率（16.6%）显著高于未转移的原发瘤（9.8%，P=0.020）。研究人员对145例HER2+晚期乳腺癌患者在一线THP治疗前进行测序，结果显示20%（29/145）的肿瘤未发现基因组ERBB2扩增，其预后明显较差（mPFS分别为9.4 vs 22.8个月；P=0.015）。此外，PIK3CA突变还与较短的PFS相关（13.0 vs 23.4个月，P=0.0013）。

 

 

PIK3CA突变、ERBB2扩增对THP治疗PFS的影响

 

与其他人群相比，存在MAPK通路改变的肿瘤，患者PFS更低（21.0 vs 9.9个月）。在调整了雌激素受体状态、PIK3CA/AKT1/PTEN突变和基因组ERBB2扩增的多变量分析中，MAPK通路的改变与较差的预后独立相关（HR=2.25；95%CI：1.29～3.93；P=0.0043）。为了确定MAPK改变在降低抗HER2治疗疗效中的因果作用，研究人员在一组敲除NF1、KRAS或BRAF表达的HER2+乳腺癌细胞系中发现，MAPK基因改变在体内和体外均表现出对FDA批准的抗HER2治疗的耐药性。

 

 

MAPK突变对THP治疗PFS的影响

 

综上所述，通过对抗HER2治疗耐药机制的临床基因组学分析表明，肿瘤测序检测到的PIK3CA激活突变和基因组ERBB2扩增缺失与基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的PFS缩短有关。该研究明确了MAPK通路改变是抗HER2治疗耐药的额外潜在驱动因素。在此类肿瘤中抑制PI3K或MAPK通路可能是延长H/P获益的一种新的治疗策略。

 

参考文献：

 

[1]GS3-01：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03

 

[2]GS3-02：Updated overall survival (OS) results from the phase 3 PHOEBE trial of pyrotinib versus lapatinib in combination with capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer

 

[3]GS3-03：Genomic analysis of 733 HER2+ breast cancers identifies recurrent pathways alterations associated with anti-HER2 resistance and new therapeutic vulnerabilities