2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。疫情并没有阻碍中国医生前进的脚步。在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH·中国研究者说”，邀请这些榜上有名的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。
编者按：2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。疫情并没有阻碍中国医生前进的脚步。在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH·中国研究者说”，邀请这些榜上有名的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。
本次会议上，北京高博医疗集团张永红教授团队刘英主任的一项CD19/CD20/CD22三靶点CAR-T序贯治疗伴有CNS受累的儿童r/r Burkitt淋巴瘤的研究入选大会oral发言（摘要号：257），本期“瞭望ASH·中国研究者说”特邀张永红教授介绍该研究如下。
研究简介
背景：因CAR-T细胞相关神经毒性，已获FDA批准上市的CD19 CAR-T细胞的I/II期临床试验排除了中枢神经系统（CNS）受累的患者。此临床实验（ChiCTR1800014457）评估不同B细胞抗原靶向CAR-T细胞序贯治疗CNS受累的儿童难治/复发（r/r）Burkitt淋巴瘤的疗效和安全性。
方法：此临床实验根据疾病状态和CAR-T细胞存在决定下一个靶点CAR-T细胞序贯的时机：当流式检测不到或检测到微量循环CAR-T细胞数而瘤灶仍有残留者以及瘤灶达CR而需巩固治疗者或者当流式仍能检测到循环CAR-T细胞数而瘤灶进展以及出现新发瘤灶者，考虑进行下一个靶点CART的序贯。于2018年1月17日至2019年11月8日入组23例18岁以下难治复发伯基特淋巴瘤患者，包括中枢受累者10例。23例患者首次回输鼠源CD19 CAR-T细胞，13例患者包括6例PR、1例NR、1例PD和5例RD二次回输人源CD22 CAR-T细胞，6例患者包括3例CR2、2例PR和1例PD三次回输人源CD20 CAR-T细胞，1例PR患者四次回输人源CD19 CAR-T细胞。
结果：随访截止至2021年3月，23例患者中位随访时间18个月（范围为15至23）。21例患者在最后1次CART细胞回输后3个月内获CR，其中18 例（86%） (95% CI， 62% to 95%)预期自最后1次CART回输达CR后的18个月内持续无复发；23例患者自最后1次CART回输18个月的PFS和OS分别为78% (95% CI， 55% to 90%)和83%(95% CI， 60% to 93%)；预期50%(95% CI， 28%-69%)患者外周血CAR-T细胞在首次CAR-T细胞回输半年仍可通过定量PCR方法检测到；预期51%(95% CI， 31%to 79%)患者的B细胞缺乏可持续至CAR-T细胞回输后1年。
10例中枢神经系统受累患者回输mCD19 CAR-T细胞后，8例获得CR，2例获得PR。在8名获得CR的患者中，4名患者（P5、P15、P16和P19）保持持续CR1，4名患者（P7、P11、P17和P21）分别在mCD19 CAR-T细胞回输后6个月、2个月、3个月和1个半月出现疾病复发。4例复发患者中，P17因颅内肿块致颅高压而不能继续CAR-T细胞序贯，疾病进展死亡；其他2例CNS 复发患者（P7和P21）和1例骨髓复发患者（P11）与2例PR患者（P13和P20）接受了二次hCD22 CAR-T细胞输注。2个周期 CAR-T细胞治疗后，P13获得持续CR1；P20和P21疾病进展且分别由于颅内肿块致颅高压和肿瘤细胞丢失CD20表达而不能继续CAR-T细胞序贯，最终死亡；P7和P11均获CR2。P11实现了持续CR2，而P7在CR2后3个月再次出现CNS复发，最终死于疾病快速进展。
6例CNS受累患者在最后一次CART细胞输注后获得持续CR，10例中枢受累患者预期在最后1次CART细胞回输18个月PFS为60% (95% CI， 25 to 83)。13例非中枢神经系统受累患者中4例接受2周期CAR-T治疗，3例接受3周期CAR-T治疗，1例接受4周期CAR-T治疗，12例患者在最后一次CART细胞输注后获得持续CR，18个月PFS为92%(95% CI， 56 to 99)。中枢受累组与非中枢受累组的18个月PFS无显著差异。
30%（3/10）CNS受累患者出现III级ICANS，中枢受累组III级ICANS高于非中枢受累组，但无显著差异（P=0.62）；所有不良事件均可控可复。
结论： 序贯CAR-T细胞治疗可在r/rBurkitt淋巴瘤患儿体内诱导持久的完全反应，并且是安全的；继发CNS受累的r/rBurkitt淋巴瘤患儿可从序贯CAR-T治疗中获益。
研究者说
Burkitt淋巴瘤是儿童非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型之一，约占40%，具有高侵袭性、生长速度快的特征。儿童Burkitt淋巴瘤对短疗程、高强度化疗可获得较好疗效，5年EFS率可达80%以上，中低危患者甚至可达90%以上。但仍有10%~20%的患者面临复发。此类难治/复发（r/r）Burkitt淋巴瘤患儿的再治疗效果差、预后不佳，法国LMB协作组在过去治疗的1000多例r/r Burkitt淋巴瘤患者中，长期PFS率仅为29%，国内北京儿童医院治疗的29例R/R患儿中，只有2例达到长期PFS。
CAR-T细胞为r/r Burkitt淋巴瘤患者带来了新的治疗希望。我们在2018年发起了这项研究，第1例入组患者在第一个CAR-T疗程后即获得PR，2个疗程达到CR，缓解持续时间已超过40个月，且停止治疗后患者的免疫功能恢复良好。随后，我们初步总结了5例患者的治疗情况，这些患者获得了100%的缓解率。在2019年举行的lugano ICML会议对这些初步数据作了大会发言，并且也入选了2019年ASH会议，初步报告的研究论文于2020年发表在Blood杂志上。
在2018年1月17日至2019年11月8日期间，这项Ⅰ期研究一共入组了23例r/r Burkitt淋巴瘤患儿，我们在2020年EHA会议上作大会发言，报告了中位随访18个月的长期疗效数据，结果显示PFS率达78%，该研究论文也将于本月发表在Blood Advance杂志上。
今年ASH会议上，我们获得大会发言的研究是关于伴有中枢神经系统侵犯的难治复发伯基特淋巴瘤的安全性和有效性研究。过去业内普遍认为伴中枢神经系统侵犯的病人进行CAR-T治疗是禁区，有极大的风险，甚至是致死性的，特别是伴有中枢大瘤灶的病人，风险就更大。我们这组10例伴中枢侵犯的患者中，有8例获得完全缓解，远期随访（中位随访18个月）有6例获得持续完全缓解。没有因即刻严重CRS及ICANS死亡的病例，说明这项治疗是具有较好的安全性和较高的有效性。
综合来看，我们采用序贯CD19/CD20/CD22三靶点CAR-T细胞治疗r/r Burkitt淋巴瘤患者，总体18个月PFS率可达78%，非中枢和中枢侵犯患者分别为92%和60%（病例数较少，二者无显著差异），这样的疗效远远超过了以往的治疗数据。这在淋巴瘤治疗研究中具有突破性意义，说明CAR-T细胞可以为r/r Burkitt淋巴瘤获得再次缓解带来希望，而且安全性可控，包括那些过去认为是CAR-T治疗禁区的患者。
张永红 教授
高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院医疗院长
血液三科（儿童淋巴瘤）主任
儿童淋巴瘤学科带头人、儿童血液病学科带头人。首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心主任医师，教授。
从事儿童血液肿瘤临床工作38年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。担任省市级以上科研课题7项，GCP研究项目3项，临床试验研究3项，国内外发表相关论文100余篇。1999-2004多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。
全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，中国生物工程协会靶向治疗专委会副主任委员、中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长，CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员，抗癌协会转化医学委员会委员，多家杂志的编委。
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