CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠单抗＋曲妥珠单＋多西他赛（PHD，也称THP）作为晚期HER2阳性乳腺癌标准一线治疗的地位。桥接研究PUFFIN在既往随访13个月的中期分析显示中国患者同样可从该方案中获益。在2022年ESMO BC大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士报告了PUFFIN研究随访至30+个月的最终分析，结果显示中国人群应用双靶治疗的PFS和OS获益趋势与CLEOPATRA研究保持一致。《肿瘤瞭望》特邀徐兵河院士介绍最新的数据并进行精彩点评。
编者按：CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠单抗＋曲妥珠单＋多西他赛（PHD，也称THP）作为晚期HER2阳性乳腺癌标准一线治疗的地位。桥接研究PUFFIN在既往随访13个月的中期分析显示中国患者同样可从该方案中获益。在2022年ESMO BC大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士报告了PUFFIN研究随访至30+个月的最终分析，结果显示中国人群应用双靶治疗的PFS和OS获益趋势与CLEOPATRA研究保持一致。《肿瘤瞭望》特邀徐兵河院士介绍最新的数据并进行精彩点评。
研究简介
背景：CLEOPATRA(NCT00567190)研究表明，在未经治疗的HER2阳性局部复发和转移性乳腺癌(LR/MBC)患者中，帕妥珠单抗＋曲妥珠单＋多西他赛(PHD)显著改善了无进展生存期和总生存期(PFS/OS)。PUFFIN(NCT02896855)是一项中国桥接研究，旨在评估PHD用于中国患者与CLEOPATRA研究的一致性。初步分析表明，疗效、安全性与CLEOPATRA研究一致。本次最终分析将进一步报告比上一次中期分析延长随访20+个月的疗效和不良事件(AE)。
方法：将未经治疗的HER2阳性LR/MBC患者按1:1（按内脏疾病和激素受体状态分层）随机分为PHD组或安慰剂组（Pla＋HD）。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括安全性和OS。初步分析后，允许患者从安慰剂组交叉至PHD组。
结果：2016年9月13日至2017年9月28日，共入组243例患者，其中PHD组122例，安慰剂组121例。安慰剂组中有12例患者交叉至PHD组。最终分析截至2020年10月23日，PHD组和安慰剂组中位随访39个月和33个月；两组间的基线特征是平衡的。
如下图所示，PHD组和安慰剂组的中位PFS分别为16.5个月和12.5个月，双靶治疗组的疾病进展或死亡风险下降40%（HR 0.60，95%CI：0.45~0.81）；死亡风险降低32%（HR 0.68，95%CI：0.45~1.03）。
安全性方面，PHD组和安慰剂组≥3级AE发生率分别为74%和69%，严重AE发生率分别为25%和19%。PHD组常见的≥3级AE为中性粒细胞减少（58%）、白细胞减少（49%）、粒细胞减少性发热（4%）、高血压（4%）、贫血（5%）、腹泻（4%）、肺炎（3%）等。双靶组中有2例患者发生射血分数降低，但没有发生心衰、症状性左室收缩功能障碍或左室射血分数下降至＜40%。
结论：PUFFIN研究的最终分析显示与初步分析一样，PHD的总体疗效与CLEOPATRA研究一致。更新后的PFS HR比初次分析更低、更精确，并保留了最初结论的有效性。更新后的mPFS更接近CLEOPATRA研究中的mPFS。安全性与已知的帕妥珠单抗放哪保持一致。总的来说，PUFFIN对既往未经治疗的HER2阳性LR/MBC使用帕妥珠单抗双靶治疗贡献了新证据，并支持中国患者从该治疗方案中的获益。
研究者说
曲帕双靶仍然是当前晚期HER2阳性乳腺癌的标准一线抗HER2治疗方案。PUFFIN是一项中国桥接研究，旨在评价该方案用于中国人群的疗效和安全性是否与国际CLEOPATRA研究一致。
2019年报道于ASCO大会以及2020年发表于Breast Cancer Res Treat杂志的中期分析中，双靶组和对照组的中位随访分别为13.7个月和13.1个月，PFS事件数分别为57和71，其结果证实了双靶治疗的PFS获益（14.5 vs 12.4个月；HR 0.69，95%CI：0.49~0.99）；此次中位随访延长至39个月和33个月，PFS事件数分别增加至84和99（而且揭盲后对照组有12例交叉至试验组），提高了数据的可靠性和精确性，结果显示双靶组的PFS 延长至16.5个月，而对照组基本保持相当（12.5个月），PFS HR降低至0.60，表明随着随访时间延长，曲帕双靶组的PFS获益更加明显。此外，此次分析增加了OS，也显示了获益趋势（HR 0.68）。
随访时间延长后，PUFFIN和CLEOPATRA研究的一致性比较也更加可信。整体上，两项研究中对照组交叉至双靶组的比例相似（12/121 vs 50/406），我们可以看到PUFFIN研究中双靶组16.5个月的中位PFS已经非常接近CLEOPATRA研究（18.7个月）；从OS曲线来看，PUFFIN研究中双靶组的4年OS率（~70%）接近甚至超过CLEOPATRA研究（~65%），OS HR（0.68）也和CLEOPATRA研究（OS HR 0.69）一致。
在安全性方面，整体上PUFFIN和CLEOPATRA研究也保持一致。PHD治疗中国患者最常见的≥3级不良事件同样为中性粒细胞减少（58%）、白细胞减少（49%），但中性粒细胞减少的发生率高于CLEOPATRA研究（13%），而全球试验患者的腹泻发生率（10%）高于PUFFIN研究（4%），心脏毒性方面基本一致。
总之，此次延长随访的PUFFIN研究最终分析，数据更加可靠、更加精确。其结果显示PHD双靶联合化疗方案在中国人群中的生存获益和治疗安全性与CLEOPATRA研究保持一致。
▌参考文献：
[1]B. Xu， et al. Final analysis of PUFFIN: A phase III， randomised double-blind， placebo (Pla)-controlled study of pertuzumab， trastuzumab and docetaxel (PHD) for Chinese patients (pts) with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (LR/MBC).ESMO BC 2022; Abstract 196P.
[2]Xu B， Li W， Zhang Q， et al. Pertuzumab， trastuzumab， and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): a phase III， randomized， double-blind， placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat. 2020;182(3):689-697.
[3]Swain SM， Miles D， Kim SB， et al. Pertuzumab， trastuzumab， and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind， randomised， placebo-controlled， phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
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