2022版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（以下简称CSCO BC指南）已经发布，并掀起了一股指南学习的高潮。HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗、强化辅助治疗向来是临床医生的讨论热点，新版CSCO BC指南在这部分患者的治疗推荐中发生了哪些更新变化？《肿瘤瞭望》特邀福建省立医院叶松青教授进行解读。
编者按：2022版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（以下简称CSCO BC指南）已经发布，并掀起了一股指南学习的高潮。HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗、强化辅助治疗向来是临床医生的讨论热点，新版CSCO BC指南在这部分患者的治疗推荐中发生了哪些更新变化？《肿瘤瞭望》特邀福建省立医院叶松青教授进行解读。
CSCO指南基于临床需求及循证医学证据，吸收国际最新进展包括中国的研究，考虑到医保政策的改变，药物的可及性，制定最适合我国国情、指导我国乳腺癌诊疗临床经验的指南。
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HER2阳性乳腺癌新辅助治疗
新辅助治疗适应症以需求为导向（局部治疗/全身治疗需求），通过新辅助治疗降期缩瘤、提高保乳/保腋窝率、提供药敏信息以指导后续治疗策略。
2021年的《ASCO乳腺癌新辅助治疗指南》中将T＞1cm的HER2+、三阴乳腺癌作为新辅助治疗的标准，《NCCN乳腺癌指南》2022年第一版也指出这部分患者可以考虑行新辅助治疗。中国专家组更多成员推荐肿瘤应大于2cm；或可以加入严格设计的临床研究。
新版CSCO BC指南关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的I级推荐中，将THP方案具体细化为：THP×4 和 THP×6。基于KRISTINE研究（含6周期TCbHP方案），部分患者（如年龄＞60岁、肿瘤负荷较小、一般情况无法耐受含铂或双化疗联合方案的患者），可考虑 6个或4个周期THP治疗。指南强调双靶在HER2阳性乳腺癌新辅中的治疗地位及方案个体化考量。
但THP方案仍不是一个完整、常规的新辅优选方案。THP 4个周期除了作为耐受性差患者的治疗选择更多作为临床研究设计。THP 6个周期的pCR率为47%，低于TCbHP的56%。4或6个周期THP之后，是否必须序贯蒽环尚无明确证据。
HER2阳性乳腺癌新辅助优选方案TCbHP（1A），具有可靠的、超过5000例患者的临床试验数据支持，该方案的pCR率较高，EFS/OS生存数据较长，即使在高风险人群中也如此。因此，尽早使用双靶的缩瘤效果好，而且该方案的疗程短，进展患者极少，心脏毒性风险低，是目前国际上更多采用的研究设计方案。
AC-THP是一个可选的方案（2B），尤其新辅是以提供药敏信息为目的。
在II级推荐中，新增参加严格设计的临床研究，如H+TKI、抗HER2 ADC等，这主要基于国内PHEDRA研究结果，以及正在开展的抗HER2 ADC新辅助临床研究。
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HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后辅助治疗
对于未达到pCR患者的术后辅助治疗，目前循证医学证据级别最高的KATHERINE研究，推荐使用T-DM1强化辅助治疗（1B）；达到pCR的患者，可以延用新辅助治疗阶段的靶向治疗方案。
新版指南仍按照既往接受单靶或双靶治疗进行了相应分层，更新要点主要包括：
术前抗HER2治疗仅使用曲妥珠单抗，且达pCR的患者，I级推荐为HP双靶治疗，而H单靶治疗调整为II级推荐，主要基于APHINITY研究验证双靶优于单靶，HP的可及性好。
在未达到PCR患者的III级推荐中，新增HP后序贯奈拉替尼（2B），这主要基于ExteNET研究，且奈拉替尼的可及性。对于高危的HER2阳性乳腺癌患者在接受“曲帕双靶”治疗后是否序贯奈拉替尼治疗，理论上具有可行性，St. Gallen专家投票也有63.4%支持，但是目前仍缺乏临床直接证据。
在上图指南的注释中还明确提出，对于肿瘤退缩的不同情况，专家共识有不同的推荐，而对于接近pCR的患者，“双靶”治疗也是一个较优的选择。
指南鼓励主张标准的新辅助治疗，不应依赖于后续辅助治疗。
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HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗-初始治疗
HER2阳性乳腺癌辅助治疗的变化基本不大，化疗联合单靶治疗适用于小肿瘤≤2cm，腋结阴性等低危患者。基于APT等研究，推荐TC＋H（2A）或wTH（2B）；对于T1a肿瘤，尽管尚无高级别证据，但更多专家考虑接受抗HER2降阶治疗，尤其ER阴性且肿瘤大小接近T1b。腋结阴性，肿瘤＞2cm且伴高危因素，如ER阴性、高Ki-67指数，推荐蒽环序贯紫杉，AC-TH（2A）或TCbH（2A），N0患者一般选择曲妥单靶治疗，结合风险因素，酌情选择曲帕双靶方案。
对于腋结阳性的高危患者，优选双靶加双化疗，AC-THP（1A）或TCbHP（1A）；而腋结阴性、激素受体阳性，无需化疗或不能耐受化疗的患者，可推荐H＋内分泌治疗（2A）
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HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗-强化治疗
这是2022版CSCO BC指南新增的章节。
对所有淋巴结阳性患者，无论辅助阶段是采用H单靶还是HP双靶治疗，都推荐序贯奈拉替尼作为强化治疗方案（I/II级推荐）。因为ExteNET研究的亚组分析结果显示，主要是淋巴结阳性、HR阳性患者，序贯奈拉替尼的人群获益更明确。
目前，欧洲获批适应症及2022年NCCN指南指出具有高复发风险的HER2阳性、HR阳性在接受含曲妥珠单抗治疗的可考虑奈拉替尼强化辅助治疗，而美国FDA和中国的适应症批准奈拉替尼用于早期HER2过表达/扩增乳腺癌患者在接受含曲妥珠单抗辅助治疗后的强化治疗。需关注奈那替尼腹泻等不良反应，基于CONTROL研究的剂量爬坡试验结果，2022年NCCN指南推荐奈拉替尼可初始第一周120mg剂量服用，可有效管理其不良反应。
总结：HER2+早期乳腺癌系统治疗模式正在发生转变，已经涵盖辅助-新辅助-新辅助后强化等不同治疗阶段。这些治疗阶段往往是环环相扣的，新辅助改变辅助，早期治疗影响复发治疗。新版CSCO BC指南对HER2阳性早期乳腺癌治疗进行分层、细化，未来仍然需要对（新）辅助治疗疾病的复发风险和疗效进行精准评估与预测，治疗方案不断优化探索，如不同药物组合、联合免疫及其它靶向药物、新型ADC药物T-Dxd的DESTINY-Breast05研究等都值得期待，为患者提供更精准的个体化升/降阶治疗，让更多早期乳腺癌患者走向治愈！
叶松青 教授
福建省立医院肿瘤外科 主任医师 行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
?江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
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