靶向免疫治疗时代，原研药不断引入，国内创新药、仿制药不断发展，临床有了越来越多的选择，肿瘤患者的生存不断得到改善。无论是非小细胞肺癌、还是结直肠癌，靶向治疗仍是不可撼动的基石，免疫治疗在前沿冲锋陷阵，新的靶点、新的生物标志物、新的方案搭配不断取得突破，改写指南。“肿瘤瞭望”特别邀请中南大学湘雅医院曾珊教授、中南大学湘雅二医院刘先领教授、湖南省肿瘤医院杨农教授共论肿瘤靶向、免疫治疗，靶免时代，“肺肠”精彩。
编者按：靶向免疫治疗时代，原研药不断引入，国内创新药、仿制药不断发展，临床有了越来越多的选择，肿瘤患者的生存不断得到改善。无论是非小细胞肺癌、还是结直肠癌，靶向治疗仍是不可撼动的基石，免疫治疗在前沿冲锋陷阵，新的靶点、新的生物标志物、新的方案搭配不断取得突破，改写指南。“肿瘤瞭望”特别邀请中南大学湘雅医院曾珊教授、中南大学湘雅二医院刘先领教授、湖南省肿瘤医院杨农教授共论肿瘤靶向、免疫治疗，靶免时代，“肺肠”精彩。
01
肿瘤瞭望：靶向治疗、免疫治疗等使肿瘤治疗水平不断提升，请简单谈谈靶向、免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌的地位如何？
刘先领教授：靶向治疗是NSCLC精准治疗的开端与基石。对于晚期NSCLC，通过精准检测先后发现了EGFR、ALK、ROS1、RET、MET14等驱动基因，针对这些突变靶点进行精准的靶向治疗，可以大幅改善晚期NSCLC患者的生存。在此基础上，继而将靶向治疗线序前移到中晚期和早期患者，如EGFR敏感突变患者术后的辅助靶向治疗可有效提升无疾病生存期（DFS），甚至术前新辅助靶向治疗的探索也在进行。所以，靶向治疗是NSCLC精准治疗的基石。
免疫治疗是近年NSCLC治疗的重要手段。对于没有驱动基因突变的晚期NSCLC的患者，免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合抗血管生成药物再联合化疗，都是当前的主流治疗手段。与靶向治疗类似，免疫治疗线序也在向前探索，所以我们看到局部晚期NSCLC同步放化疗以后的免疫维持治疗、手术以后的免疫辅助治疗、更前线的免疫联合化疗的新辅助治疗都成为了NSCLC的重要研究方向。因此，我认为两种治疗都是非常重要的。
刘先领教授
曾珊教授：在肠癌靶向治疗领域，针对EGFR通路的西妥昔单抗以及针对VEGF通路的贝伐珠单抗在晚期结直肠癌一线治疗的标准地位是不可撼动的。免疫治疗的出现，为微卫星高度不稳定/错配修复基因缺失（MSI-H/dMMR）晚期肠癌患者一线治疗提供了很好的选择。KEYNOET-177研究显示，对于MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者，一线使用帕博利珠单抗相较于化疗可以改善患者中位无进展生存期（mPFS 16.5个月 vs 8.2个月）和中位总生存期（mOS 未达到 vs 36.7个月，P=0.0359），可能受到対照组后线交叉到免疫治疗组影响，OS未达到预设值P<0.025，但该研究依旧为MSI-H/dMMR患者一线免疫单药治疗奠定了基础。未来免疫治疗的线序前移，挑战转化治疗也十分令人期待。
在免疫治疗中，肿瘤生物学行为、是否有原发耐药需要深思熟虑。绝大部分肠癌患者属于微卫星稳定型（MSS），其一线标准的治疗仍以靶向联合化疗为主。对于MSS患者后线治疗，使用贝伐珠单抗或西妥昔单抗改善肿瘤免疫微环境，上调PD-L1表达，进而联合免疫治疗逐渐成为当前研究热点。对于原发耐药人群，双免疫联合治疗、靶向联合免疫治疗也在不断探索。相信更多免疫治疗搭配策略将为结直肠癌治疗带来新突破。
曾珊教授
02
肿瘤瞭望：日前2022 CSCO指南如期更新，在NSCLC和肠癌的精准治疗领域，有哪些更新需要重点关注？
杨农教授：在NSCLC靶向治疗方面：第一，对晚期患者分子检测方面，调升MET14外显子跳跃突变检测作为Ⅰ级的推荐，对此类患者可以使用MET抑制剂。第二，对EGFR敏感突变的治疗，上调了阿美替尼、伏美替尼的推荐等级、证据级别。第三，在EGFR 20号外显子插入突变的后线治疗部分，新增了Mobocertinib作为Ⅲ级的推荐。第四，ALK融合阳性的晚期NSCLC后线治疗部分，上调恩沙替尼Ⅰ级推荐。
在NSCLC免疫治疗方面：第一，基于IMpower010研究结果，对II、III期无驱动基因突变的NSCLC患者，根治术后使用4个周期辅助化疗，可以继续使用阿替利珠单抗辅助治疗(限 PD-L1 TC＞1%)，以改善患者生存。第二，对于不可手术的Ⅲ期NSCLC患者，保留了Pacific模式，新增GEMSTONE301模式，即放化疗序贯后使用PD-L1单抗治疗。第三，在Ⅳ期的非鳞癌治疗中，一线新增舒格利单抗、特瑞普利单抗和派安普利单抗联合化疗方案。以上均需大家重点关注。
杨农教授
曾珊教授：肠癌指南的免疫治疗方面更新如下：第一，根据KEYNOTE-177研究，对MSI-H/dMMR患者一线使用帕博利珠单抗予以最高推荐级别推荐。第二，对MSI-H/dMMR患者二线及以上治疗，优先推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和恩沃利单抗。另外我国自主研发且刚刚获批适应症的替雷丽珠单抗和斯鲁利单抗也将在未来占据一席之地。第三，在免疫联合治疗方面，目前也有一些新的证据，但仍需要更多高级别循证医学证据给予更多支持。
03
肿瘤瞭望：脑转移是NSCLC常见的主要进展部位，对于此类型患者，靶向或免疫治疗药物效果如何？
刘先领教授：脑转移是NSCLC常见的转移部位，超过10%的患者初次诊断即发现脑转移，整个病程中有30%~40%患者会出现脑转移。脑转移预后差，传统化疗或激素治疗患者平均生存时间仅为1~3个月，联合放疗也很难超过半年，所以对脑转移的处理非常的重要。
近年随着针对驱动基因靶点、抗血管生成等靶向治疗药物的应用，脑转移患者的预后得以大幅提升，BRAIN研究、CTONG1509研究都显示了抗血管生成等靶向治疗的明确疗效。在免疫治疗方面，我们曾认为免疫治疗难以突破血脑屏障，近期的KEYNOTE021、189、407研究汇总数据显示，对于基线有脑转移的患者，免疫联合化疗较传统的化疗可以改善脑转移患者OS（18.6个月 vs 7.6个月）和PFS（6.9个月 vs 4.1个月）。因此，靶向治疗和免疫治疗 脑转移NSCLC的重要治疗手段。
04
肿瘤瞭望：近期杨教授团队发现脑转移、伴耐药突变等是NSCLC靶向治疗的不良预后因素，通过应用临床和分子特征诺模图成功预测贝伐单抗+EGFR-TKI在晚期NSCLC精准获益，并发表在了《BMC medicine》杂志上，请您分享下该研究的临床意义。
杨农教授：我们在这项研究中有极其重要的发现，通过大panel NGS的一次性多基因检测可以看到除了常见驱动基因突变之外的抑癌基因，若患者携带抑癌基因或多个驱动突变，则单药TKI疗效是不够好的，此时使用到贝伐珠单抗联合TKI可以延缓耐药的发生。本研究设计的诺模图模型使用了一套先进的评分方法，将患者人口学特征、生物学特征、疾病状况等基本信息进行打分，进而分为高风险、低风险人群，其中高风险患者更容易贝伐珠单抗联合TKI的治疗中得到获益，使临床治疗更加精准。
05
肿瘤瞭望：在消化肿瘤领域，免疫靶向联合的探索带来了突破，尤其是肝癌“T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）”及其类似的组合为患者生存带来了明确的获益。请问在肠癌领域免疫靶向联合有哪些重要进展？
曾珊教授：靶免联合在肝癌应用带来了显著的成果，成为肝癌一线治疗的重要突破点，为肠癌领域的应用带来了启发。REGNIVO研究中靶向联合免疫的后线治疗在晚期结直肠癌充当开路先锋，开启了免疫治疗新篇章。随后呋喹替尼联合信迪力单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗均发起小样本研究，不断探索。我相信此类靶免联合将在晚期结直肠癌的后线治疗中发挥重要作用，更多不同的联合搭配也在持续发掘，特别是COMMIT研究阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗的豪华阵容的结果令人十分期待。此外，对于免疫治疗不活跃的MSS型或者不同生物学行为的CMS1、CMS3分型，到底何种治疗方案更加有效，值得期待。
06
肿瘤瞭望：我们迎来了国产贝伐珠单抗-朴欣汀?的湖南上市会，对于未来贝伐珠单抗的应用，请问有怎样的期待？
杨农教授：贝伐珠单抗是一个经典的药物，在肺癌、肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤中得到了非常广泛的应用，可以明确延长患者的生存时间。近年其与免疫治疗联合提升疗效，是极其重要的发展，该联合作用的主要机制如下：贝伐珠单抗抑制了VEGF通路，进而抑制树突状细胞成熟，减少T细胞肿瘤浸润，并促进肿瘤微环境中的抑制细胞生成和招募，从增强免疫的治疗效果。我们期待未来贝伐珠单抗能够在促进免疫治疗上有更多新发现，给患者带来新的生存获益。
刘先领教授：贝伐珠单抗长久的应用充分证实了其安全性，3级及以上不良反应发生率低，总体安全可控。朴欣汀在Ⅲ期临床研究中与原研药进行了头对头比较，是国内所有仿品中在ORR、PFS、安全性方面最接近原研药的。朴欣汀确切的疗效与安全性将更好的服务于中国患者，为临床提供更多选择，为患者带来生存的获益。
曾珊教授：在肠癌领域中，以贝伐珠单抗为基础的方案毫无疑问是一线标准治疗的基石，其地位仍不可撼动。随着近年民族企业对药物研发投入的加强，国家政策的支持，我国自主研发的原研药、仿制药等为中国患者提供了更多品质优良、惠民惠国的选择，在取得同样疗效的基础上进一步节约了医疗资源。以朴欣汀为例，我们看到了其在中国患者的疗效与安全性，用的完全是咱们中国人自己的数据，更适合中国患者。我相信，朴欣汀能够为广大中国患者带来更好、更实惠的选择；也期待其在更多联合用药领域的探索。
曾珊 教授
主任医师，教授，博士生导师
中南大学湘雅医院肿瘤化疗科主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专业委员会副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟副主席
中华医学会食管癌专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗热灌注专业委员会常委
中华医学会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专家委员会委员
中国医师协会内科医师分会委员
中华医学会胰腺肿瘤学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员
湖南省医学会恶性肿瘤精准诊疗学组组长
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
近10年先后获得国家重大科技专项子项目、国家自然科学基金面上项目、湖南省重点研发计划应用
基础研究专项等各项科研项目资助16项
在《Lancet》、《BMJ》、《Hepatology》、 《Advanced Science》 、《Eur J Cancer》、《Cancer Letters》等杂志发表SCI论文36篇
获湖南省科技进步三等奖和湖南省卫生厅科技进步二等奖各1项
刘先领 教授
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
中南大学湘雅二医院肿瘤中心主任
临床肿瘤学教研室主任，肺癌专病中心主任
享受国务院政府特殊津贴专家
美国德克萨斯大学圣安东尼奥医学中心博士后
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专委会主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
CSCO胆道肿瘤专委会常委
CSCO患者教育专委会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专委会委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省肺癌多学科联盟副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准/肿瘤转移专委会副主委
湖南省抗击新冠肺炎疫情先进个人、记大功
杨农 教授
主任医师，教授，博士生/后导师
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院肿瘤内科教研室主任，肺胃肠肿瘤内科主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局CDE审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
湖南“225”工程医学学科带头人
社会任职
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、非小细胞肺癌专委会、药物研发专委会委员
中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
CTONG主要研究者
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员、化疗专委会候任主委
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