前言：基于IMpower-133研究及CASPIAN两项研究数据，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗顺利获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症，结束了这一领域近30年无新的标准治疗选择的历史。近期，Lancet Oncology杂志公布了SHR-1316联合标准化疗的III期临床研究，为患者的一线治疗带来全新的治疗选择。

 

 

 

小细胞肺癌约占全部肺癌的15%，是一种侵袭性极强的神经内分泌肿瘤，以较快的增殖及早期转移为特点，约70%的患者在诊断时已经处于广泛期而失去手术机会。在过去的30年，含铂双药化疗一直是这部分患者的标准一线治疗选择，但患者获益有限，中位OS仅为9~11个月。两项III期临床研究——IMpower-133研究及CASPIAN研究证实了在这部分患者中联合PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗或度伐利尤单抗可以给患者带来相应的生存获益，并获批在临床应用，从而为患者的一线治疗带来新选择。

 

SHR-1316是一款针对PD-L1的人源化单克隆抗体。在一项I期临床研究中，该药展示了抗肿瘤活性及可接受的安全性，给予20mg/kg，每3周一次治疗，未出现剂量限制性毒性。本研究旨在探索针对广泛期小细胞肺癌患者，在含铂双药化疗的基础上，联合SHR-1316能不能给患者带来进一步获益。

 

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共在全国47家单位进行，纳入组织病理学或细胞病理学确认的初治广泛期小细胞肺癌患者，患者年龄18~75周岁。研究允许稳定的脑转移患者入组，但不允许有自身免疫性疾病的患者入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为标准化疗或化疗联合免疫治疗。研究基于是否存在肝转移、脑转移以及LDH水平进行分层。

 

化疗方案如下：依托泊苷100 mg/m2，卡铂AUC=5，每21天一次治疗，SHR-1316为20mg/kg，每周期第1天给药，4-6周期后给予安慰剂或SHR-1316维持治疗。前48周每6周进行一次疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。该研究主要终点为OS，次要研究终点包括PFS、DCR、DOR、6个月及12个月的PFS率、OS率等。研究设定一次中期分析，计划于出现258例终点事件时进行首次中期分析并基于OBF法进行I类错误校正，实际在出现277例事件时进行首次中期分析，此时，HR=0.77；最终分析时出现336例终点事件，此时的显著性水准为0.0207。

 

 

从2018年12月至2020年9月，共计659例患者接受筛查，免疫治疗组和单纯化疗组分别有230例和232例患者入组。全组患者中位随访时间13.5个月，免疫治疗组和单纯化疗组中位随访时间分别为14.4个月和12.8个月，两组分别有93%和99%的患者终止研究药物治疗，并分别有59%和70%的患者在疾病进展后接受后续抗肿瘤治疗，其中分别有24%和30%的患者接受抗血管生成治疗，另有2%和1%的患者接受预防性脑照射。两组患者基线特点均衡可比。全组中位年龄62周岁，分别有81%和77%的患者为男性、吸烟患者，97%的患者至少有一处转移病灶。

 

疗效：数据分析时，免疫治疗组和单纯化疗组分别有66%和80%的患者出现死亡事件。两组中位OS分别为15.3个月和12.8个月，HR=0.72，P=0.0017，1年的OS率分别为62.9%和52.0%，2年OS率分别为31.3%和17.2%；两组分别有76%和82%的患者出现疾病进展或死亡，中位PFS分别为5.8个月和5.6个月，6个月PFS率分别为49.4%和37.3%，12个月的PFS率分别为19.7%和5.9%，两组ORR分别为70.4%和65.9%，中位响应持续时间分别为5.6个月和4.6个月。出现客观响应的患者，分别有12%和4%的患者在12个月时响应仍然持续。

 

患者的OS及PFS数据

 

安全性：两组分别有100%和99%的患者出现全因任何级别不良反应，其中，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为86%和85%。血液学不良反应为最常见的不良反应，包括粒细胞下降(76%vs.75%)、白细胞计数下降(46%vs.38%)、血小板计数下降(38%vs.34%)、贫血(28%vs.28%)。治疗相关的不良反应分别导致5%和4%的患者治疗中止，两组分别有39%和28%的患者出现治疗相关的严重不良反应，两组均有1%的患者出现致死性不良反应。两组分别有28%和17%的患者出现任何级别的免疫相关不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率分别为5%和3%。

 

患者的安全性数据

 

 

在标准化疗的基础上联合SHR-1316可以给广泛期小细胞肺癌患者带来OS的改善并具有可接受的安全谱，这一联合治疗策略或可成为广泛期小细胞肺癌患者新的标准一线治疗选择。

 

参考文献：DOI：10.1016/S1470-2045(22)00224-8