2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)在奥地利维也纳隆重召开，作为一年一度的血液学盛会，本届的EHA大会可谓“精彩纷呈”，急性髓细胞白血病(AML)领域的进展则主要集中于新型靶向治疗， 为了更深入掌握AML方面的研究动态，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院血液病医院魏辉教授，通过5分钟的点评简要总结了三项口头报告的内容，现整理如下。
编者按：2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)在奥地利维也纳隆重召开，作为一年一度的血液学盛会，本届的EHA大会可谓“精彩纷呈”，急性髓细胞白血病(AML)领域的进展则主要集中于新型靶向治疗， 为了更深入掌握AML方面的研究动态，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院血液病医院魏辉教授，通过5分钟的点评简要总结了三项口头报告的内容，现整理如下。
Abstract S127
QUIZARTINIB WITH DECITABINE AND VENETOCLAX (TRIPLET) IS ACTIVE IN PATIENTS WITH FLT3-ITD MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA - A PHASE I/II STUDY
Quizartinib/地西他滨/VENETOCLAX（三联方案）用于FLT3-ITD突变的急性髓系白血病患者：一项I/II/期研究
背景：QUIZARTINIB(QUIZ)是一种有潜力的第二代FLT3抑制剂(FLT3i)，在AML细胞系和PDX模型中显示了与venetoclax (VEN)的协同作用。
目的：旨在评价地西他滨(DAC)+VEN+QUIZ三联方案在新诊断（不适合强化诱导化疗）或复发/难治性(R/R，既往接受5线以上治疗)FLT3-ITD突变AML患者中的安全性和有效性。
方法：在第1周期中：①所有患者均接受为期10天的DAC(20mg/m2) ②从第1天开始接受治疗(VEN 400mg/天)，第14天接受骨髓活检，若骨髓中原始细胞比例<5%或发育障碍时则暂停VEN治疗；若第14天时的骨髓原始细胞比例>5%，则继续进行VEN治疗至第21天。在随后的周期中，DAC减少到5天，QUIZ每天应用，剂量为30mg或40mg/天。
结果：截至报告发表时，研究共纳入28例患者并进行评估，其中23例为复发/难治急性髓系细胞白血病(既往平均治疗3线以上，78%至少接受1种FLT3i治疗，70%既往接受gilteritinib治疗，39%既往接受异基因造血干细胞移植)。结果显示：
①78%患者达到复合完全缓解（CRc），其中3例为完全缓解(CR)，15例为血象未完全恢复的完全缓解(CRi)，另外6/16和5/18的治疗应答者分别达到FLT3-PCR（FLT3病理学完全缓解）和FLT3多色流式细胞术（MFC）阴性。
②既往接受gilteritinib治疗和既往接受HMA+VEN治疗的患者的CRc率分别为75%和72%。60天死亡率为5%。在5例新诊断的AML患者中（平均年龄69岁），均达到CRc(2CR，3CRi)，4/5和2/4的应答者分别达到FLT3-PCR和MFC阴性。一线治疗的60天死亡率为0。
③RAS/MAPK突变似乎会同时驱动原发性和继发性耐药性。有潜在RAS/MAPK突变的患者治疗应答率最低，为40%，而没有RAS/MAPK突变的患者为94%。6例获得持续缓解（>6个月）的患者中，在基线时均未出现RAS/MAPK突变(图A)。16例复发（缓解小于6个月）或对该三联方案难治的患者中有4例（25%）存在基线RAS/MAPK突变。8例患者对治疗有应答但随后复发(图B)，分析其治疗前和治疗后的NGS数据发现，37%的复发患者中出现紧急RAS/MAPK突变（3/8），而25%的复发患者中出现紧急FLT3 F691L看门人基因突变（2/8）。有趣的是，我们并没有出现紧急的FLT3-TKD突变。
④接受喹扎替尼（quizartinib）30mg/天治疗患者均未出现剂量限制毒性(DLT)，然而接受喹扎替尼40mg/天治疗的患者中有2例发生血液学DLT（4级中性粒细胞减少<5%，持续≥42天）。因此，喹扎替尼30mg/天剂量被确定为三联方案的推荐剂量。最常见的3/4级非血液学毒性反应包括肺部感染（42%）和中性粒细胞减少伴发热（30%）。未发现QTcF延长>480毫秒。
⑤中位随访时间为13个月，复发/难治（R/R）患者的中位OS为7.6个月。既往接受过gilteritinib治疗的R/R患者的中位OS为6.3个月；既往接受1种以上FLT3i的患者的OS为6.3个月。8例R/R患者接受ASCT治疗的患者中位OS为19个月，未接受ASCT的患者中位OS为8个月(p=0.26)。在5例一线治疗有应答的患者中，中位OS为14.5个月，2例仍处于CR，1例在ASCT后的第一次完全缓解期（CR1）死亡，2例患者在疾病进展期死亡。
结论：DAC+VEN+QUIZ在FLT3-ITD突变的复发/难治AML患者中具有治疗活性，CRc率为78%，中位OS为7.6个月。既往接受过gilteritinib治疗的患者保持了高应答率。有趣的是，RAS/MAPK突变（非紧急FLT3-TKD突变）与该三联方案的原发性和继发性耐药相关。
Abstract S128
A RANDOMISED COMPARISON OF CPX-351 AND FLAG-IDA IN HIGH RISK ACUTE MYELOID LEUKAEMIA. RESULTS FROM THE NCRI AML19 TRIAL
NCRI AML19研究： 随机比较CPX-351与FLAG-IDA方案在高危急性髓细胞白血病(HR-AML)中的疗效
背景：对老年继发性AML患者（>60岁）而言，脂质体柔红霉素和阿糖胞苷(CPX-351)较之于3+7化疗相比具有生存优势。但在年轻患者中，CPX-351是否较之于3+7有优势目前缺乏证据。我们之前曾报道过，对于诱导治疗后发现高危(HR)AML的年轻患者和继发性AML患者而言，通过FLAG-IDA方案强化治疗可改善生存率，并认为该方案适合于年轻患者。
目的：对于进入试验时细胞遗传学为高危或诱导治疗/复发阶段为高危的AML患者，该研究随机比较了CPX-351和FLAG-IDA方案的疗效差异。
方法：AML19试验(ISRCTN78449203)中选取635例<60岁的高危AML(HR-AML)或MDS(原始细胞比例>10%)患者，中位年龄53.6岁，分别随机接受CPX-351或FLAG-IDA方案治疗。高危(HR)患者分为三组，第一组(n=195) 患者为存在已知的不良细胞遗传学改变，随机接受4个周期的CPX-351和2个周期的FLAG-IDA方案治疗，随后给予MACE/MidAC巩固治疗；第二组 (n=263) 通过风险评分为高危，伴有FLT3-ITD突变，无 NPM1 突变，在第一个诱导治疗后为难治性；第三组 (n=177)患者经过2周期治疗后复发，持续存在微小残留病灶（MRD），该研究主要报道第一组患者的数据。
结果：第一组患者中，49.2%为新诊断的AML患者；20.3%为继发性AML患者；另外30.5%为高危MDS(HR-MDS)患者。结果显示：① 接受CPX-351治疗的患者总体缓解率为(CR/CRi)为64.8%；接受FLAG-IDA方案的患者则为74.4%(OR=0.57，p=0.09)。② CPX-351和FLAG-IDA组的3年总生存期(OS)分别为32%和24%，中位总生存期分别为13.3个月vs10.2个月(HR=0.83，p=0.3)(图1Aa)。无事件生存期(EFS)差异无统计学意义(HR=0.91，p=0.76)。CPX-351和FLAG-IDA组的3年无复发生存期(RFS)分别为43%和28%，中位RFS分别为22.1个月vs14个月(HR=0.66，p=0.09)(图1b)。
③当使用多变量cox回归模型调整NPM1突变状态或FLT3突变状态时，两组方案的RFS统计学差异显著，与FLAG-IDA组相比，CPX-351组的RFS更好(HR=0.58，p=0.03)。中位缓解时间(mDOR)也是CPX-351组更占优，分别为319.5天和167天(p=0.046)。
④经过第一疗程后，CPX-351组的血液学毒性相对更大，其血小板在第34.5天时恢复至100×109/L；中性粒细胞在第32天时恢复至1×109/L；而FLAG-IDA组分别为29天和30天。第30天和第60天的死亡率无显著差异，分别为4.8% vs 7.3%(p=0.46)和12.4% vs 11.0%(p=0.77)。
⑤CPX-351组的治疗依从性更好，分别为90.7% vs 83.0%。此外CPX-351组接受移植的患者更多，分别为50.5% vs 41.5%。
结论：在细胞遗传学不良的患者中，与FLAG-IDA方案相比，CPX-351并没有改善有效率、OS或EFS，但与更好的缓解持续时间和RFS相关。需要进一步的随访来确定这些差异的临床意义。
Abstract S130
NPM1 MUTATED AML: IMPACT OF CO-MUTATIONAL PATTERNS - RESULTS OF THE EUROPEAN HARMONY ALLIANCE
NPM1突变AML：共突变模式带来的影响——来自于欧盟数据库的研究结果
背景：急性髓系白血病(AML)在临床特征、预后和遗传学方面具有很大的异质性，虽然NPM1的突变通常被认为是一个良好的预后标志物，但绝大多数NPM1突变患者会携带一些可能影响预后的共突变。因此，更好地理解NPM1突变的AML是有必要的。在欧盟数据库中收集了大量的AML患者，为实现研究目的提供了一个极好的基础。
目的：识别NPM1突变AML中，比较重要的共突变模式，旨在建立修订的风险分层模型。
方法：在联盟的AML数据库中，共选择了1001例NPM1突变且接受强化治疗的AML患者。使用Gephi工具创建的图形模式评估临床上重要的共突变，并通过使用Kaplan-Meier和Cox回归模型的进行生存分析。最后，建立了一种新的NPM1突变AML的多状态风险分层模型。
结果：①研究人群为1001例NPM1突变型AML患者，其中57%为女性，中位年龄为53岁。根据ELN2017的分类标准，68%的患者为低危组；29%为中危组；另外3%为高危组。最常见的共突变是DNMT3A（54%），其次为FLT3-ITD（38%）。总体而言，24%的患者表现出高等位基因突变/野生型比率≥0.5，而14%的患者表现出低等位基因比率<0.5。其他常见的共突变有NRAS（21%）、TET2（20%）和PTPN11（15%）。
②具有NPM1突变+ FLT3-ITD高表达+DNMT3A突变的三重突变的AML患者，为不良预后的亚组(2年OS仅25%)；NPM1+ TP53共突变的AML患者也是如此。而FLT3-ITD低表达+DNMT3A突变或FLT3-ITD高表达+ DNMT3A野生型的AML患者为中等预后的亚组(2年OS分别为45%和53%)。值得注意的是，NRAS、KRAS、PTPN11或RAD21的突变被发现与更好的OS相关。然而，在NPM1突变的+DNMT3Amut的背景下，当FLT3-ITD存在时，这些突变并不影响预后。详见下列风险分类模型中 `(图1)。
③修订后的NPM1突变模型中，低危组的2年OS为73%，中危和高危组的2年OS分别为54%和27%(p<0.001)。对于无复发生存期(RFS)，低危组中位RFS未达到；中危组中位RFS为23个月；高危组中位RFS则为6个月(p<0.001)。需要注意的是，根据ELN2017标准，171例中危的患者被认为是低危组；同样有162例高危患者被归类为中危。因此，与ELN2017标准相比，本研究的模型能对33%的NPM1突变AML患者进行重新风险分类。
④对NPM1突变AML患者进行总体生存（OS）的多变量分析，确定了以下独立预后因素：NPM1突变模型（以低危组为参照，中危组HR=1.6；高危HR=2.7，p<0.001）；继发性或治疗相关AML（HR=1.8，p<0.0.001），诊断AML时白细胞>100×103/μL（HR=1.5，p<0.001），年龄>60岁（HR=1.4，p<0.001）。
结论：通过对大型NPM1突变AML队列的分析，可以发现与预后相关的共突变模式。据此，我们提出了一种新型的NPM1突变AML患者的细胞遗传学风险分层模型，该模型定义了三组具有不同OS和RFS的亚组，该模型改良了ELN2017标准，因为它能够正确地重新分类33% NPM1突变AML患者。
专家点评
1.abstract S127研究主要探索了三药联合方案(奎扎替尼+地西他滨+维奈托克)对于FLT-3突变的复发/难治急性髓系白血病(R/R-AML)患者的疗效，这在去年ASH会议上有类似的研究，该研究显示，此三联方案的复合完全缓解率(CRc)达到了78%，最为重要的一点是，对于既往接受过吉瑞替尼(Gilteritinib)治疗而目前耐药的R/R-AML患者而言，该方案仍具有不俗的疗效。
2.abstract S128研究比较了CPX-351与FLAG-IDA方案在细胞遗传学不良的急性髓细胞白血病(HR-AML)患者中的疗效，结果显示此两组方案并无显著差异。也许CPX-351在缓解持续时间(DOR)和无复发生存(RFS)方面占优，但在OS及有效率方面却并无更多的获益。由此表明，对于高危AML患者而言，CPX-351与强烈化疗方案孰优孰劣仍无定论，需进一步研究来获取答案。
3.abstract S130研究则基于NPM1突变对现有的AML患者进行了更为细致的风险分层，结果显示NPM1突变合并DNMT3A突变+高等位基因的FLT3-ITD突变或TP53突变，则均提示预后不佳；若NPM1突变合并单独的DNMT3A突变、DNMT3A突变+低等位基因的FLT3-ITD突变则通常预后中等；其他患者则归入为预后良好组，这比既往的分层系统更为精准。
综合言之，目前的急性髓系白血病在治疗上仍更多致力于靶向治疗的探索，也是未来的重要发展方向，包括奎扎替尼或吉瑞替尼等。在治疗药物的选择策略方面，推荐更为精准化的风险分层，包括微小残留病(MRD)和基于NPM1突变基础下的风险分层，进而选择相应的靶向药物进行精准化治疗，带来更佳疗效和低毒性。
魏辉 教授
主任医师、博士生导师
中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任
中华医学会血液学分会委员
白血病淋巴瘤学组副组长
Hematological Oncology副主编
2000年毕业于中国医科大学，获得硕士学位
2006年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位
2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作
主要从事白血病的基础和临床研究
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