编者按：从ASCO到ESMO，从DESTINY-Breast04到DAISY，抗HER2的抗体偶联药物（ADC）T-DXd在HER2低表达领域不断带来突破，成为全球首个在HER2低表达乳腺癌取得Ⅲ期临床研究阳性结果的药物。细细思量，在临床中HER2低表达乳腺癌的分子特征究竟怎样？有哪些基因将有可能影响T-DXd的疗效和耐药？如日中天的ctDNA监测能为预后预测提供一臂之力吗？“肿瘤瞭望”特邀广东省人民医院廖宁教授共君一席话，条分缕析，令君知其然，亦知其所以然。

廖宁教授：关于今年ASCO报道的DESTINY-Breast04研究对乳腺癌治疗带来的影响，我的体会主要有三个方面：

 

第一， HER2低表达约占乳腺癌人群的45%~55%，传统的抗HER2治疗无效，因此往往将此类患者归入了激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）、三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗序列，一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）不足半年，预后极差。

 

第二， DESTINY-Breast04研究是第一个获得成功的Ⅲ期临床试验，在HER2低表达的激素受体阳性（HR+）、激素受体阴性（HR-）以及总体人群中，T-DXd都能带来PFS、总体生存期（OS）和客观缓解率（ORR）的改善。对于HR+人群，T-DXd较对照组mPFS为10.1 vs 5.4个月，HR=0.51，P＜0.001；mOS为23.9 vs 17.5个月，HR=0.64，P=0.0028。对于HR-人群，T-DXd较对照组mPFS为8.5 vs 2.9个月，HR=0.46；mOS为18.2个月 vs 8.3个月，HR=0.48。该结果为HER2低表达人群的治疗带来史无前例的改变，让人不得不为其取得的成功而喝彩。

 

第三， T-DXd在HER2低表达乳腺癌所取得的成就将打破抗HER2治疗的“二元格局”，重塑HR+/HER2-及TNBC乳腺癌后线治疗格局。

 

廖宁教授：基于精准治疗的理念，我们对HER2低表达乳腺癌的分子学特征做了一些探索，进而成就了全球首个针对HER2低表达乳腺癌应用第二代测序（NGS）探索分子特征的临床研究。通过该研究我们发现：

 

第一， 在病理学方面，HER2低表达患者多为组织学2级（G2）、HR+患者比例更多、细胞增殖指数Ki-67更低。

 

第二， 在基因突变谱的特征方面，HER2的不同表达水平使基因突变谱有所不同，可对PI3K-Akt信号通路、免疫检查点相关基因、范可尼贫血相关基因、p53信号通路、细胞周期通路等带来改变。HER2低表达乳腺癌相较于HER2 IHC 0及HER2高表达人群的PI3K-Akt信号通路相关基因突变更多。究其原因，可能是PI3K-Akt作为细胞膜下信号通路被激活时，将直接影响细胞膜上HER家族表达，进而造成HER2低表达的状况。未来进一步深入探究此类信号通路与HER家族间的相互关系是重要的研究方向。

 

第三， 通过对参与新辅助治疗并具有可评估病理反应数据的患者进行回顾性分析发现，HER2低表达乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR）显著低于HER2 IHC0组，但无病生存期（DFS）类似。

 

总而言之，本研究的重要意义在于发现了HER2 低表达独特的临床特征与分子特征，将来可进一步探索有意义的驱动基因，同时为筛选优势患者、助力治疗决策和预后判断初步奠定了理论基础。

 

廖宁教授：以ctDNA为代表液体活检对患者疾病状况进行监测是未来重要的发展方向，能用更小的损伤为患者带来较为精准的检测结果。目前ctDNA在肺癌、结直肠癌等实体瘤的疗效监测、预后判断方面已取得诸多突破。今年ASCO报道的此项小样本前期探索性研究显示，8例患者在T-DXd的治疗过程中发生了ctDNA种类和等位基因突变频率（VAFs）的变化，治疗后的VAFs降低至0.5%以下。本研究也发现HER2阳性晚期乳腺癌的ctDNA负荷较大，其克隆复杂同时也对ADC药物的治疗反应存在多样性。相信随着我们对T-DXd在HER2低表达应用认识的逐步加深，使用液体活检监测预后的经验不断积累，必将有更多突破性的数据帮助我们指导临床实践，ctDNA对T-DXd的疗效预测也必将大有可为。

 

廖宁教授：DESTINY-Breast03、04后有很多关于T-DXd的疗效影响因素的讨论，未来ADC药物如何起效、其耐药机制如何必定是研发的重点方向。希望这次ESMO关于DAISY的数据报道可以提供更多关于ADC药物的疗效预测因素：比如抗肿瘤疗效是否与HER2表达模式相关、抑或与HER2异质性的程度相关，HER2的表达量是否影响抗肿瘤药物起效时间……基于我团队在精准治疗的转化研究方面取得的一些结果，我认为临床需要重视HER家族的异质性和基因突变，比如随着HER2的扩增，往往会伴有EGFR、HER3、HER4等基因突变，进而有可能影响T-DXd的疗效。类似的问题还有很多，所以我非常期待ESMO的数据能带来启发。

 

参考文献：

 

1.Shanu Modi， William Jacot， Toshinari Yamashit，et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs Treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and /or metastatic breast cancer : result of DEDTINY-Breast04， a randomized， phase 3 study. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 17; abstr LBA3).

 

2.Zhang G， Ren C， Li C， et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-， low-， or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022;20(1):142. Published 2022 Apr 29. doi:10.1186/s12916-022-02346-9

 

3.Giordani E， Palazzo A， Minucci A， et al. Dynamic circulating tumor DNA (ctDNA) in monitoring trastuzumab deruxtecan (TDXd) activity for patients (pts) with advanced breast cancer: Preliminary results of a feasibility study[J]. Journal of Clinical Oncology 40， no. 16_suppl (June 01， 2022) 1046-1046. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1046

 

 

廖宁 教授

 

广东省人民医院外科乳腺科行政主任，博士生导师

 

美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事

 

国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事

 

美国癌症研究协会（AACR）中国区顾问

 

国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员

 

国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员

 

国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

 

美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员

 

St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员

 

擅长领域：擅长乳腺肿瘤微创手术，专长乳腺癌的早期诊断和化疗、靶向治疗、内分泌治疗等结合的综合治疗，以及晚期、难治性乳腺癌的治疗

 

发表文章：第一作者或通讯作者发表论文30余篇。

 

科研及获奖：以第一研究者承担多项国家自然科学基金、国家自然科学青年基金

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！