根据发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的Ib/II期研究111/KEYNOTE-146（NCT02501096）的最新数据，仑伐替尼（Lenvatinib）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）使既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者获得了深度且持久的肿瘤缓解。

 

2019年9月，FDA加速批准仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期子宫内膜癌患者，因为有数据表明，该方案治疗晚期子宫内膜癌改善了肿瘤缓解。^[2]此后不久，III期研究309/KEYNOTE-755启动，并证明该联合方案在PFS和OS数据方面优于医师选择的化疗方案。^[3]研究111/KEYNOTE-146最近发表的数据是对之前使用该方案报告的结果进行的长期随访，研究者认为，111/KEYNOTE-146结果与309/KEYNOTE-755试验的结果一致。^[1]

 

本研究中的患者年龄≥18岁，ECOG评分≤1分，预期寿命≥12周。仑伐替尼20 mg，每日1次口服；帕博利珠单抗200 mg，每3周1次静脉给药，每3周为一个周期。仑伐替尼的中位剂量强度为13.84 mg，每日一次，帕博利珠单抗的中位治疗周期数为10.1。试验在以下时间点评估肿瘤：基线时评估，前24周每6周评估1次，以及按照免疫相关RECIST标准每9周评估1次。主要终点是第24周时的客观缓解率（ORR），次要终点是ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。总体而言，患者的平均年龄为65.1岁，PD-L1状态为阳性（49.1%）、阴性（39.8%）和无法获得（11.1%）。ECOG评分分别为0分（49.1%）和1分（50.9%），51.9%的患者接受过1种治疗方案，48.1%的患者接受过2种或2种以上治疗方案。组织学亚型依次为子宫内膜样腺癌（50.9%）、浆液性腺癌（32.4%）、透明细胞腺癌（5.6%）、去分化/未分化癌（0.9%）和非特殊类型腺癌（0.9）。

 

 

数据截止日期为2020年8月18日，中位随访34.7个月（95%CI:30.9~41.2）时，108例患者的中位PFS为7.4个月（95%CI:5.2~8.7），中位OS为17.7个月（95%CI:15.5~25.8）。至缓解的平均时间为3.2个月，在主要数据分析截止日期的所有既往接受过治疗的患者均被纳入最新分析。

 

研究111/KEYNOTE-146的PFS数据

 

研究111/KEYNOTE-146的OS数据

 

患者的ORR为39.8%（95%CI:30.5~49.7），其中8.3%获得完全缓解（CR；n=9），31.5%获得部分缓解（PR；n=24），42.6%达到疾病稳定（SD；n=46）状态。持久疾病稳定率为16.7%（n=18）。

 

此外，联合治疗方案的中位DOR为22.9个月（95%CI:10.2-不可估计[NE]），临床获益率为56.5%（95%CI:46.6~66.0）。疾病控制率为84.3%（95%CI:73.9~89.1）。

 

无论组织学亚型或MMR状态如何，患者均有肿瘤缓解。在更新的数据中，患者被分入非微卫星高度不稳定（non-MSI-H）/错配修复正常（pMMR；n=94）亚组以及MSI-H/错配修复缺陷（dMMR；N=11）亚组。两组患者的中位PFS分别为7.4个月（95%CI:4.4~7.6）和26.4个月（95%CI:4.0~NE），ORR分别为38.3%（36例）和63.6%（7例）。non-MSI-H/pMMR患者的中位OS为17.2个月（95%CI:15.0~25.8），MSI-H/dMMR患者的中位OS为NE（95%CI:7.4~NE）。此外，non-MSI-H/pMMR肿瘤患者的中位DOR为23.0个月（95%CI:8.5-NE），而MSI-H/dMMR肿瘤患者的中位DOR为21.2个月（95%CI:7.3-NE）。研究者指出，在4年时，两个亚组的DOR仍处于较高范围。

 

此外，在更新后的分析中，29.6%（n=32）的原始患者人群仍在接受治疗或接受生存随访，5.6%仍在接受仑伐替尼联合治疗或仑伐替尼单药治疗。数据显示，76例患者已停止研究。

 

 

共有104例（96.3%）患者在治疗过程中发生不良事件（AE）。最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAE）包括高血压（33.3%）、脂肪酶升高（9.3%）、疲劳（8.3%）和腹泻（7.4%）。

 

≤3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为87.0%，≥4级TEAE的发生率为9.3%。在主要分析中，32.4%的患者报告了严重治疗相关TEAE，2例患者因治疗死亡。治疗相关TEAE导致21.3%的患者停药，其中8.3%因两药停药，17.6%因仑伐替尼停药，15.7%因帕博利珠单抗停药。

 

67.6%的患者因TEAE降低了仑伐替尼的剂量。74.1%的患者中断了给药（联合用药，31.5%；仑伐替尼，71.3%；帕博利珠单抗，43.5%）。

 

高血压、脂肪酶升高、疲劳和腹泻是最常见的≥3级TEAE。最常见的任何级别AE包括高血压（60.2%）、腹泻（53.7%）、疲劳（53.7%）、食欲下降（50.0%）、甲状腺功能减退（46.3%）和恶心（43.5%）。

 

常见治疗相关TEAE

 

“仑伐替尼加帕博利珠单抗具有可控的安全性，总体上与各种单药治疗方案的已知安全性相当，”研究作者写道。“这项随访分析显示，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的晚期子宫内膜癌患者获得深度和持久的肿瘤缓解，”纪念斯隆·凯特林（Memorial Sloan Kettering）的肿瘤内科医师Vicky Makker在研究中写道。"与基于历史数据的预期相比，联合治疗继续显示出令人信服的PFS和OS获益。"

 

研究作者最后指出，虽然研究11/KEYNOTE-146试验存在单组研究、入组人数少等局限性，但在疗效和安全性方面，其结果与全球性研究III期309/KEYNOTE-775一致。作者总结：“这些结果证实了仑伐替尼以推荐的起始剂量（20 mg口服，每日1次）进行联合治疗，并实施个体化的剂量中断/调整或停药管理对于既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者的获益。”

 

参考文献

 

1.Makker V，Aghajanian C，Cohn AL，et al.A phase Ib/II study of lenvatinib and Pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma(study 111/KEYNOTE-146):long-term efficacy and safety update.J Clin Oncol.2023;41(5):974-979.doi:10.1200/JCO.22.01021

 

2.FDA takes first action under new international collaboration with Australia and Canada designed to provide a framework for concurrent review of cancer therapies，approving treatment for patients with endometrial carcinoma.FDA.Published September 17，2019.https://bit.ly/2kqmAGq.Accessed February 16，2023.

 

3.Makker V，Colombo N，Casado Herráez A.Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer.N Engl J Med.2022 Feb 3;386(5):437-448.doi:10.1056/NEJMoa2108330.