近年来，随着医疗技术的进步，可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗理念也发生了持续的改变。过往学界将术后辅助视为降低可切除NSCLC患者术后复发的“金钥匙”，而对术前新辅助的期待却长期停留在“缩瘤降期”。随着对免疫治疗探索的前移，人们惊喜地发现，免疫新辅助成为了降低复发、延长患者生存的一柄“利刃”。而固有观念的打破，便是源于CheckMate-816研究一系列重磅结果的发布。
近年来，随着医疗技术的进步，可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗理念也发生了持续的改变。过往学界将术后辅助视为降低可切除NSCLC患者术后复发的“金钥匙”，而对术前新辅助的期待却长期停留在“缩瘤降期”。随着对免疫治疗探索的前移，人们惊喜地发现，免疫新辅助成为了降低复发、延长患者生存的一柄“利刃”。而固有观念的打破，便是源于CheckMate-816研究一系列重磅结果的发布。
CheckMate-816是首个且目前唯一证明免疫新辅助治疗能够为IB-IIIA期可切除NSCLC患者带来获益的III期临床研究，以纳武利尤单抗联合化疗对标单用化疗。2021年，CheckMate-816主要研究终点病理完全缓解（pCR）数据公布，证实纳武利尤单抗联合化疗相比单独化疗可显著提升患者pCR近11倍（24%vs 2.2%）。在刚刚结束的2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上，CheckMate-816另一主要研究终点无事件生存期（EFS）详细数据发布，证实纳武利尤单抗联合化疗可降低患者疾病复发、进展和死亡风险37%。而这一惊艳结果也同步发表在了《新英格兰医学杂志》（NEJM）上[1]。
为了更好地了解这项获得主要研究终点（pCR，EFS）双阳性的III期临床研究及其为肺癌治疗格局带来的改变，《肿瘤瞭望》邀请了华中科技大学同济医学院附属协和医院胸外科(国家级重点专科)主任廖永德教授进行深入解读。
挑战新辅助治疗，免疫治疗关口前移有据可循
可切除非小细胞肺癌的标准治疗方法是通过手术切除肿瘤，然而，高达30%-55%的患者会在术后复发和死于疾病。“对于驱动基因阴性的NSCLC患者，临床上通常采用新辅助或辅助化疗提高手术成功机会，降低复发风险，但5年总生存率仅能改善约5%。”廖永德教授分析了现有的新辅助或辅助化疗治疗方案存在的局限。
在新辅助治疗中使用肿瘤免疫治疗（I-O）具有双重科学依据：首先，在采用免疫治疗时，肿瘤的存在可能会使免疫反应更强，从而有望使针对原发肿瘤的治疗更有效。其次，肿瘤免疫治疗将有机会清除隐蔽的微转移灶。研究发现，免疫新辅助治疗可增强全身T细胞对肿瘤抗原的反应，阻断PD-1可致肿瘤微环境内的肿瘤特异性T细胞克隆原位扩增及活化；淋巴结内活化的肿瘤特异性T细胞通过传出的淋巴管进入循环系统，然后进入组织，发挥控制或清除体内可能存在的微小或转移病灶的作用[2，3]。
目前，已有多项临床研究在可手术NSCLC患者中探索了免疫新辅助方案，其中走在最前列的无疑CheckMate-816研究。
O药学霸先交卷，双阳性终点“尤”为可贵
CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，研究纳入358例新诊断、可切除IB-IIIA期NSCLC患者，ECOG身体状态评分为0-1。患者以1:1的比例随机分组，接受3周期的纳武利尤单抗联合含铂双药化疗或3周期单独化疗。研究的主要终点是由盲态独立中央审查委员会（BICR）评估的无事件生存期（EFS）和由盲态独立病理学审查委员会（BIPR）确定的病理完全缓解率（pCR）。次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR）以及至死亡或远处转移的时间。
CheckMate-816研究的pCR结果显示，免疫联合组和化疗组的pCR分别为24.0%vs 2.2%（OR=13.94，P<0.0001），免疫联合组较化疗组pCR提升近11倍[4，5]。而日前发布的中位随访29.5个月时的EFS详细数据也同样亮眼。
CheckMate-816研究设计
复发、进展、死亡风险降低37%，彰显长期获益
在CheckMate-816研究中，EFS被定义为从随机入组至发生任何导致无法进行手术的疾病进展、手术后疾病进展或复发，或任何原因导致的死亡。免疫新辅助相比单用化疗显著改善EFS，两组的中位EFS分别为31.6个月（95%CI：30.2-未达到）和20.8个月（95%CI:14.0-26.7)；1年EFS率分别为76%和63%，而2年EFS率分别为64%和45%。免疫联合组的中位EFS延长50%以上，绝对差值达10.8个月；疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR=0.63;97.38%CI:0.43-0.91;P=0.0052)，证实免疫新辅助治疗为NSCLC患者带来了显著的长期疗效改善。
CheckMate-816研究EFS数据
关键亚组一致获益，pCR与EFS密切相关
纳武利尤单抗联合化疗在不同PD-L1表达水平、疾病分期、组织学类型（鳞癌或非鳞癌）的各亚组EFS一致获益：
不同PD-L1表达水平的患者均表现出获益趋势:
在PD-L1＜1%患者中，免疫联合组和化疗组的中位EFS分别为21.5 vs 18.4个月（HR=0.85，95%CI：0.54-1.32）；PD-L1≥1%患者的相应数据分别NR和21.1个月（HR=0.41，95%CI：0.24-0.70）。
IB-IIIA期患者均能获益，其中IIIA期患者的EFS获益更加显著，疾病分期越晚，复发风险越高，新辅助免疫治疗带来的获益更大:
IB-II期患者中，免疫联合组和化疗组的中位EFS皆未达到（HR=0.87，95%CI：0.48-1.56），尚需更长时间的随访；IIIA期人群中的数据分别为31.6和15.7个月（HR=0.54，95%CI：0.37-0.80）。
不论鳞癌和非鳞癌患者均有获益：
在鳞癌患者中，免疫联合组和化疗组的中位EFS分别为30.6和22.7个月（HR=0.77，95%CI：0.49-1.22）；非鳞癌患者的数据分别为NR和19.6个月（HR=0.50，95%CI：0.32-0.79）。
CheckMate-816 EFS亚组分析
探索性分析结果发现，接受免疫新辅助治疗后达到pCR的患者相比没有达到的患者EFS显著延长，提示pCR可能是该免疫新辅助方案的一个长期疗效预测指标。
CheckMate-816基于pCR状态的EFS
“CheckMate-816研究中，免疫联合组的EFS获益情况与pCR结果存在一致性，pCR和EFS之间存在相关性。达到pCR的患者其EFS也显著延长。当然，二者之间的关系还需要更长随访时间确认，并在更多研究中进行验证。”廖永德教授点评。
风险比0.57，OS未来可期
初步OS分析显示，与单独化疗相比，免疫联合组的OS有改善趋势，两年OS率在免疫联合组为83%，化疗组为71%，风险比为0.57(99.67%CI:0.30-1.07)，两组的OS差异尚未跨越预定义的统计学显著性边界。廖永德教授指出，虽然这项研究的OS数据还不够成熟，但中期分析显示免疫联合组已经呈现获益的趋势。
CheckMate-816 OS期中分析
未增加不良反应，不影响手术实施
免疫联合组和化疗组各级不良反应发生率相似，两组3-4级治疗相关AE发生率分别为34%和37%；导致停药的所有级别治疗相关AE发生率皆为10%左右；手术相关的3-4级AE发生率相似，分别为11%和15%。治疗相关死亡率在免疫联合组为0%，化疗组为2%。
不良事件
手术结局相关数据显示，相比单纯化疗，免疫联合化疗并没有增加手术的难度。具体来说，免疫联合组和化疗组分别有94%和85%的患者完成了3个周期新辅助治疗；最终83%和75%的患者接受手术；中位手术时间为184分钟和217分钟。实施肺叶切除术的患者在免疫联合组比化疗组的占比更大（77%vs 61%），两组微创手术的比例分别为30%vs 22%；微创转换为开胸手术的比例分别为11%vs 16%；R0切除率分别为83%vs 78%；中位住院时间均为10天(7.0-14.0)。
廖永德教授分享道：“外科医生比较关注术前使用免疫新辅助是否影响手术实施，包括手术取消或推迟、难度和风险、手术时间、术后留院时间及并发症等。CheckMate-816研究结果显示，相比单独化疗，免疫新辅助不影响后续手术实施，不增加手术整体的复杂程度，同时没有提高不良反应发生率，而且免疫联合组有更多患者接受肺叶切除，R0切除率更高。此外，该方案的pCR和EFS在不同肿瘤分期、组织学类型和PD-L1水平的患者均有体现。‘好刀加好药’才能让可切除NSCLC患者获得更好的治疗结局。CheckMate-816的数据让医生更有信心推荐免疫新辅助模式，患者也更容易接受这种模式。”
临床获益确证，成为标准治疗指日可待
“CheckMate-816是第一项也是唯一一项证明以免疫治疗为基础的新辅助治疗方案为可切除IB-IIIA期NSCLC患者带来pCR及EFS获益的III期临床研究，OS结果也很有潜力。这些研究结果是新辅助纳武利尤单抗联合化疗成为可切除NSCLC患者的标准治疗的有力支持，”CheckMate-816研究者、凡尔赛圣昆廷大学Nicolas Girard在此次AACR的口头报告中表示。
探索临床关切问题，让免疫新辅助胜券在“沃”
基于CheckMate-816的研究结果，FDA于今年3月4日批准纳武利尤单抗（360mg，静脉注射）联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，共三个疗程）用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何[6]。而该研究纳入了约一半的亚洲患者，这一亚组的EFS非常显著（HR=0.45），因此这项结果对于中国患者的新辅助治疗有较好的借鉴意义。“新辅助免疫治疗在美国已经成为临床规范，在中国的推进速度也会很快。CheckMate-816开创了可切除NSCLC的新治疗模式，具有突破性与里程碑意义，将来会对临床实践带来很多改变。”廖永德教授总结。
关于免疫新辅治疗，未来仍需就多个临床关切问题继续探索和优化：
- 未来需要明确pCR、MPR和EFS等替代指标反映生存获益的程度。
- 继续探索新辅助免疫治疗的预测性标志物。“CheckMate-816研究的pCR和EFS亚组分析可见，不同类型患者的获益程度有一些差异，那么究竟哪些人群获益程度最大？我们在临床实践中也发现，一些驱动基因阳性NSCLC患者也能从免疫治疗中获益。因此，未来应该对免疫新辅助的获益人群进行进一步分析，”廖永德教授表示。
- 对于达到pCR的患者，手术对生存结局会有哪些影响？外科医生手术时，该如何考虑手术切除的部位，原位切除还是需要进一步扩大切除范围？
- “围手术期的免疫治疗临床研究并没有把新辅助治疗和辅助治疗有机结合。CheckMate-816研究中，患者接受新辅助免疫联合化疗后，后续的最优辅助治疗方案会不会改变？”廖永德教授期待术前新辅助治疗联合术后辅助治疗的研究数据公布，从而提供更多证据支持临床最佳的治疗策略。
参考文献
1.Nicolas Girard，et al.Nivolumab(NIVO)+platinum-doublet chemotherapy(chemo)vs chemo as neoadjuvant treatment for resectable(IB-IIIA)non-small cell lung cancer(NSCLC):Event-free survival(EFS)results from the phase 3 CheckMate 816 trial.2022 AACR，abs CT012.
2.Topalian S L，Taube J M，Pardoll D M.Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy[J].Science，2020，367(6477):eaax0182.
3.Forde PM，et al.Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer.N Engl J Med.2018 May 24;378(21):1976-1986.
4.Forde PM，Spicer J，Lu S，et al.Nivolumab+platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable(ⅠB–ⅢA)non-small cell lung cancer in the phase 3 CheckMate 816 trial[EB/OL].AACR 2021，abstract CT003.
5.Spicer J，Wang CL，Tanaka F，et al.Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial:Nivolumab(NIVO)+platinum-doublet chemotherapy(chemo)vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer(NSCLC)[EB/OL].ASCO 2021，abstract 8503.
6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung
京公网安备 11010502033352号