编者按：近年来，多项转移性尿路上皮癌（mUC）一线免疫治疗的大型3期临床研究均告失败，给mUC免疫治疗蒙上一层阴影。在mUC免疫联合化疗似乎走到死胡同的时候，抗体偶联药物（ADC）的横空出世，又带来了柳暗花明又一村的希望，ADC联合单药免疫治疗的初步研究已显示出积极的疗效；但有关双免联合ADC的研究几乎是空白。在2023年ASCO-GU大会上报道的一项1/2期研究显示，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗显示了积极的抗肿瘤活性^[1]。双免治疗能否借力ADC，成为mUC一线治疗的新选择？未来需要如何进行治疗方案的优化？这项双免联合ADC的初步探索给我们带来了一些重要启示。

 

伊匹木单抗加纳武利尤单抗联合戈沙妥珠单抗治疗顺铂不耐受的转移性尿路上皮癌的1/2期研究

 

 

在接受铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗后出现进展的转移性尿路上皮癌（mUC）患者中，戈沙妥珠单抗（SG）显示出良好的抗肿瘤活性——客观缓解率（ORR）为27%，中位总生存期（OS）为10.5个月^[2]。SG因此获得了美国FDA的加速批准。在接受以铂类为基础的化疗后，SG和帕博利珠单抗联合治疗是安全有效的。纳武利尤单抗（NIVO）1mg/kg＋伊匹木单抗（IPI）3mg/kg在铂类治疗后的mUC患者中显示出了良好的抗肿瘤活性^[3]。鉴于SG诱导的免疫原性细胞死亡和IPI-NIVO之间存在潜在的协同作用，我们假设SG联合IPI-NIVO作为顺铂不耐受mUC患者的一线治疗是安全有效的。

 

 

该研究采用3＋3设计，对8 mg/kg和10 mg/kg剂量水平的SG进行Ⅰ期剂量递增试验。患者接受IPI（3mg/kg）＋NIVO（1mg/kg）（I3＋N1）每3周静脉注射（IV），共4个周期，随后每3周第1天静脉注射NIVO 360 mg。SG在每3周治疗的第1天和第8天以静脉注射的方式给药。主要研究终点是安全性和基于第一周期观察到的剂量限制毒性（DLTs）而给出的2期推荐剂量（RP2D）；关键次要终点包括ORR、持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。主要纳入标准为ECOG-PS 0-1，顺铂不耐受，初次治疗，既往无PD-1/L1抑制剂治疗史（＞3个月前用于非转移性疾病治疗者除外）。

 

 

该研究共纳入了9例患者（8例男性，1例女性），均已完成Ⅰ期剂量递增研究。6例患者接受SG 8mg/kg治疗的患者中有1例发生DLT，3例患者接受10mg/kg治疗的患者中有2例发生DLT。DLT包括3级皮疹（n=2）和3级肺炎（n=1）。在联合I3＋N1的情况下，SG的RP2D为8 mg/kg。

 

△基线特征（图左）和剂量递增/剂量限制毒性（图右）

 

最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）包括腹泻（78%）、中性粒细胞减少症（55%）、贫血（44%）、恶心（44%）、疲劳（44%）、低磷血症（44%）、瘙痒（44%）等。常见的≥3级TRAEs有中性粒细胞减少症（44%）、贫血（33%）、低钾血症（22%）、皮疹（22%）等。

 

△任何级别和≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）

 

在9例患者中，有6例（4例SG剂量为8mg/kg，2例SG剂量为10mg/kg）可评估缓解情况，其中4例达到缓解（1例完全缓解，3例部分缓解），ORR为66.6%。中位DOR为9.2个月（范围4.6~12.0）；mPFS为8.78个月（95%CI：3.78~NR），mOS未达到。

 

△6例可评估患者的疗效分析

 

 

SG的RP2D为8mg/kg，可联合伊匹木单抗3mg/kg＋纳武利尤单抗1mg/kg作为顺铂不耐受mUC的一线治疗。在一组可评估的患者中观察到抗肿瘤活性的早期信号。试验的Ⅱ期部分正在进行中，同时也在进行探索性的生物标志物分析。

 

 

当前，晚期尿路上皮癌的一线治疗仍以化疗为主，IMvigor130、KEYNOTE-361、DANUBE、CheckMate 901等免疫联合治疗的3期试验均受挫^[3-6]，为一线免疫治疗蒙上了阴影。在免疫单药或免疫联合化疗陷入困境的时候，研究人员开始寻找其他可以联合免疫治疗的新疗法，并试图优化免疫治疗的治疗模式，以期获得更加有效、安全可控的免疫联合方案。

 

 

ADC兼具小分子毒素的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性，相较于传统化疗具有增效、减毒的优势。戈沙妥珠单抗是新一代ADC，由Trop-2单克隆抗体通过可水解连接子与高活性SN-38偶联而成，药物抗体比较高（DAR=7.6）且具有“旁观者效应”。基于TROPHY-U-01队列1的积极结果^[2]，戈沙妥珠单抗已经于2021年4月获得美国食品药品管理局（FDA）加速批准，用于治疗接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

 

戈沙妥珠单抗的载荷SN-38（伊立替康活性产物）是一种拓扑异构酶抑制剂，体外及动物研究显示，拓扑异构酶I抑制剂可提高基于T细胞的免疫治疗效果^[7]，而且伊立替康可以消耗Treg、上调MHC I类分子和PD-L1的表达，与抗PD-L1抗体联合使用时可增加抗肿瘤作用^[8]。TROPHY-U-01队列3将戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗（SG＋Pembro）用于铂类进展的患者，显示了积极的抗肿瘤活性和可控的安全性：ORR为41%，中位PFS和OS分别为5.3个月和12.7个月；≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为61%，TRAEs停药率为15%^[9]。此外，PD-1单抗联合Nectin-4 ADC以及联合HER2 ADC的初期研究也显示了相似的积极疗效。这些研究均表明，ADC或许是免疫联合治疗的“良配”（good partner）。

 

尽管DANUBE、CheckMate 901研究的一线双免治疗均未获阳性结果，但也显示了双免治疗具有积极的抗肿瘤活性（例如DANUBE研究中PD-L1联合CTLA-4的ORR为36%，PD-L1高表达人群为47%^[6]）。在单免联合ADC展现积极曙光的时候，双免能否通过联合ADC而迎来“翻身”？上文介绍的这项研究，是目前尿路上皮癌领域第一个报道的双免联合ADC临床研究。戈沙妥珠单抗联合伊匹木单抗3mg/kg＋纳武利尤单抗1mg/kg用于顺铂不耐受mUC患者的一线治疗，可评估患者的ORR达到66.6%（4/6），mPFS为8.8个月，mOS未达到；常见的≥3级TRAEs有中性粒细胞减少症（44%）、贫血（33%）、低钾血症（22%）、皮疹（22%）等。

 

对于顺铂不耐受的尿路上皮癌患者，包括尿路梗阻、内脏转移等复杂病情的患者，毒副作用往往是导致治疗中断或失败的重要原因。出于对治疗毒副作用的考虑，目前几项一线治疗的大型3期临床试验设计中，主要探讨的是单药免疫或单药免疫联合化疗、双免疫联合治疗等组合，而没有探讨双免疫联合化疗。从这项小样本的临床研究来看，双免联合戈沙妥单抗的安全性尚可，没有发生5级TRAEs，但仍有一定比例的≥3级TRAEs。

 

 

在双免联合治疗中，除了可将ADC作为潜在的联合选择以外，双免治疗方案的优化也是值得进一步探讨的。这项研究采用与CheckMate 901研究一致的双免治疗方案，即4个周期的I3＋N1（IPI 3mg/kg＋NIVO1mg/kg）q3w序贯NIVO 360mg q3w^[1，3]。然而，也有研究在尿路上皮癌中探索不同模式的给药方案。在晚期后线治疗领域，2期单臂TITAN-TCC研究入组了83例铂类失败的患者，先给予4个周期的NIVO 240mg q2w诱导治疗，达到CR/PR的患者继续NIVO维持治疗；SD/PD患者则接受2-4个周期的I3＋N1 q3w强化治疗；结果显示ITT人群的ORR为33%，而且安全性非常突出，最常见的3-4级TRAEs是免疫介导的小肠结肠炎和腹泻，但仅分别为11%和6%^[10]。在新辅助治疗领域，NABUCCO研究采用1剂IPI 3mg序贯IPI 3mg＋NIVO 1mg序贯1剂NIVO 3mg的术前治疗，能够获得46%的pCR，≥级irAE为55%^[11]；该研究的另一个队列（队列2）则有两个剂量组，即2个周期的I3＋N1或I1＋N3（两组均序贯1剂N3），结果显示两组的pCR分别为43%和7%，≥3级irAE分别为33%和20%^[12]。这些研究结果表明，抗PD-L1联合抗CTLA-4的剂量组合、疗程、给药顺序和模式等，均可影响疗效和安全性，未来的双免联合治疗需要进一步优化方案。

 

在一线治疗领域，JAVELIN Bladder研究一线免疫维持治疗已经成为临床实践的标准之一。TROPHY-U-01队列6设置了不同的顺铂不耐受mUC一线治疗组合：戈沙妥珠单抗、戈沙妥珠单抗＋zimberelimab（抗PD-1）、戈沙妥珠单抗＋zimberelimab＋domvanalimab（抗TIGIT）、GC化疗序贯阿维鲁单抗维持治疗^[13]；而TROPHY-U-01队列5研究则在GC一线化疗后无疾病进展的患者中，将戈沙妥珠单抗＋zimberelimab或zimberelimab或阿维鲁单抗作为mUC一线维持治疗^[14]。这两项研究既有单药ADC，也有ADC联合单免或双免治疗，既有一线治疗模式，也有一线维持治疗模式。期待这些研究能带来更多ADC联合免疫治疗的信息。

 

总之，新一代ADC因其增效、减毒的药物优势，有望成为免疫联合治疗的理想搭档，已有不少单免联合ADC的初步研究探索均显示积极的疗效。上述这项研究首次在临床试验中探索双免联合Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗，结果显示抗肿瘤活性良好，安全性可控，值得进一步扩大样本的研究探索。未来的研究中还需要进一步探讨双免治疗剂量组合和治疗模式的优化，以期降低联合治疗的毒副作用，最大限度发挥联合治疗的增效作用。

 

参考文献

 

[1]Jain RK，et al.Phase I/II study of ipilimumab plus nivolumab combined with sacituzumab govitecan in patients with metastatic cisplatin-ineligible urothelial carcinoma.J Clin Oncol 41，no.6_suppl(February 20，2023)521-521.

 

[2]Loriot Y，et al.TROPHY-U-01 cohort 1 final results:a phase II study of sacituzumab govitecan(SG)in metastatic urothelial cancer(mUC)that has progressed after platinum(PLT)and checkpoint inhibitors(CPI).Ann Oncol.2020;31(Suppl 4):S1142-S1215.101016/annonc/annonc325.

 

[3]https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/Bristol-Myers-Squibb-Provides-

 

Update-on-CheckMate--901-Trial-Evaluating-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-as-First-Line-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Urothelial-Carcinoma/default.aspx(accessed April 11，2023)

 

[4]Galsky MD，et al.Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer(IMvigor130):a multicentre，randomised，placebo-controlled phase 3 trial.Lancet.2020;395(10236):1547-1557.

 

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[7]McKenzie JA，et al.The Effect of Topoisomerase I Inhibitors on the Efficacy of T-Cell-Based Cancer Immunotherapy.J Natl Cancer Inst.2018;110(7):777-786.

 

[8]Iwai T，et al.Topoisomerase I inhibitor，irinotecan，depletes regulatory T cells and up-regulates MHC class I and PD-L1 expression，resulting in a supra-additive antitumor effect when combined with anti-PD-L1 antibodies.Oncotarget.2018;9(59):31411-31421.

 

[9]Grivas P，et al.Primary analysis of TROPHY-U-01 cohort 3，a phase 2 study of sacituzumab govitecan(SG)in combination with pembrolizumab(Pembro)in patients(pts)with metastatic urothelial cancer(mUC)that progressed after platinum(PT)-based therapy.J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr 518)

 

[10]Grimm MO，Grün CB，Niegisch G，et al.Tailored immunotherapy approach with nivolumab with or without ipilimumab in patients with advanced transitional cell carcinoma after platinum-based chemotherapy(TITAN-TCC):a multicentre，single-arm，phase 2 trial.Lancet Oncol.2023;24(4):347-359.

 

[11]van Dijk N，et al.Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer:the NABUCCO trial.Nat Med.2020;26(12):1839-1844.

 

[12]van Dorp J，et al.High-or low-dose preoperative ipilimumab plus nivolumab in stage III urothelial cancer:the phase 1B NABUCCO trial.Nat Med.2023;29(3):588-592.

 

[13]Duran I，et al.TROPHY-U-01 cohort 6:Sacituzumab govitecan(SG)，SG plus zimberelimab(ZIM)，SG plus ZIM plus domvanalimab(DOM)，or carboplatin(CARBO)+gemcitabine(GEM)in cisplatin-ineligible patients(pts)with treatment-naive metastatic urothelial cancer(mUC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr TPS592)

 

[14]Powles T，et al.TROPHU-U-01 cohort 5:Evaluation of maintenance sacituzumab govitecan(SG)plus zimberelimab(ZIM)，ZIM，or avelumab in cisplatin-eligible patients(pts)with unresectable or metastatic urothelial cancer(mUC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr TPS598)