在肺癌领域，针对EGFR这条通路的研究相对较早，尤其是中国患者中，EGFR突变比例明显高于高加索人群，中国学者在这条通路做了大量的研究工作，无论是企业的药物研发，还是中国学者牵头的临床试验，其结果都显著推动了这条通路的诊疗进步。当前，国内已经有了三款一代靶向药物(埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼)、两款二代药物(达可替尼、阿法替尼)及三款三代药物(奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼)等药物获批上市，且均为这部分患者的标准治疗选择，同时，在此基础上还衍生出来一代联合化疗/血管靶向治疗、三代联合化疗/血管靶向治疗等不同的治疗策略。在多种治疗策略并行的临床背景下，一代靶向治疗药物是否还有应用的空间呢？

 

EGFR突变患者，NCCN指南的一线推荐方案

 

三代EGFR-TKI的PFS数据

 

首先，第三代EGFR-TKI作为目前该领域最强效的治疗药物，确实取得了最好的PFS数据。FLAURA研究是第一个头对头比较三代和一代靶向治疗的III期临床研究，结果显示，奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月；在阿美替尼的临床研究中，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%；伏美替尼的III期临床研究中，两组中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，均取得了比一代更好的疗效。

 

但是临床治疗讲究的是全程管理，最重要的是给患者带来OS获益。三代药物可以一线使用，同样可以作为一代耐药后，部分患者的治疗选择。因此，三代药物优先用(3+X治疗模式)与一代进展后序贯三代药物(1+3模式)，哪一种效果更好呢？

 

FLAURA研究率先公布了OS数据，结果显示，两组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月，HR=0.80，疾病死亡风险降低20%(P=0.046)，但是，该研究两条生存曲线后存在较多截尾数据，如果延长随访时间，HR值极有可能超过0.80，置信区间上限超过1，而阿美替尼和伏美替尼虽然没有公布OS数据，但是，从首次公布的数据看，两条生存曲线在末端已经开始出现了逐渐接近的趋势。而今年ELCC公布的第一个口头汇报则显示，三代EGFR-TKI一线应用和一代序贯三代，其实OS并无差异。

 

APPLE研究

 

这项名为APPLE的研究根据患者检测及治疗分为了三个队列：队列1：一线接受奥希替尼治疗，直至出现影像学进展；队列2：一线给予吉非替尼治疗，直至出现外周血ct-DNA T790M突变阳性或影像学进展；队列3：一线给予吉非替尼治疗直至影像学进展。队列2和3进展后允许接受奥希替尼治疗。在这项研究中，2组和3组的数据合并分析。最终，队列1和2/3合并后，分别入组53例和103例患者，队列2和队列3合并后，新队列有70%的患者疾病进展后接受奥希替尼治疗。结果显示，虽然给予三代靶向药物治疗降低了至颅脑进展时间(两组中位至颅脑进展的时间分别为34.3个月和22.3个月，HR=0.54)，但是，患者的OS无差异(中位OS分别为未达到和42.8个月，18个月OS率分别为84.4%和82.3%)。

 

现代肿瘤学治疗强调“个体化”，所谓个体化，即根据患者具体病情拟定合理的治疗方案，这其中即包括患者的基因突变状态、突变类型、合并突变等内容，同时也包括药物价格、可及性、整体安全性及药物特殊的安全谱、患者合并症、肿瘤本身的负荷等一系列因素。虽然基于循证医学研究数据而言，三代EGFR-TKI相较于一代EGFR-TKI取得了更好的疗效数据，但是，循证医学证据及指南本身是基于群体得到的结论及相关推荐，而临床诊疗所面对的是病情迥异的个体，基于群体得到的研究结论可以在多大程度上应用到个体中，这中间需要结合患者的具体情况。因此，采用统一的模式，无差异的套用到病情千差万别的患者中，显然违背了个体化的诊疗原则。例如：如果患者初诊时存在脑转移，三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可以作为优先治疗选择；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷较小，尤其局限于胸腔内，则可以考虑一代靶向药物治疗；对于携带非经典突变的患者，二代药物则可以优先考虑。而如果采用联合治疗方案，尤其是联合含铂双药治疗，由于这一方案本身毒性较大，因此，对联合的靶向药物安全性具有较高要求，此时，埃克替尼可能是合理的选择，因为该药的耐受性更佳。

 

作为一代药物而言，无论是注册性临床研究还是上市后的真实世界数据，无论是常规治疗还是针对难治性患者的加量治疗以及后续的转化医学研究，唯一国产药物埃克替尼均积累了充分的循证医学证据，仍然作为一线重要的治疗选择，而其研发历程，也提供了充分的证据链。

 

埃克替尼早期的探索数据

 

在早期的药物代谢动力学研究中，研究者给予四种不同剂量的埃克替尼治疗：100mg，每日两次；150mg，每日两次；125mg，每日三次；200mg，每日两次的治疗，由于药物安全性良好，随后研究者进行了进一步爬坡：从250mg，每日三次开始，直到625mg，每日三次，最终确定的最大耐受剂量为500mg，每日三次的剂量。目前，埃克替尼的常规推荐剂量为125mg，口服，每日三次，这与其最大耐受剂量存在较大的剂量距离，这不仅使得埃克替尼在后续的注册研究中表现出良好的安全性，同时，为联合、加量等新策略的探索留下了充分的安全性空间。

 

ICOGEN及CONVINCE研究数据

 

随后，埃克替尼进行了两项大型前瞻性临床研究——ICOGEN研究和CONVINCE研究，前者是与当时的标准治疗——吉非替尼进行的头对头试验，结果显示，在PFS水平，埃克替尼非劣效于吉非替尼，两组中位PFS分别为4.6个月和3.4个月，HR=0.84。而在CONVINCE研究中，基于EGFR突变状态进行人群的精准选择后，埃克替尼展示了更好的疗效数据，与当时的标准治疗——含铂双药治疗相比，埃克替尼将疾病进展或死亡风险降低39%，独立评审委员会评估的中位PFS分别为11.2个月和7.9个月。而在上市后的临床研究中，埃克替尼同样展示了良好的安全性。5549例患者纳入安全性分析，任何级别的药物相关不良反应发生率为31.5%，最常见的为皮疹17.4%及腹泻8.5%，仅有3例患者出现间质性肺炎。

 

INCREASE研究中，埃克替尼加量后的安全性数据