美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球规模最大、学术水平最高的临床肿瘤学术会议之一，每年都会有一大批最新的研究成果在大会上披露。在2023年ASCO年会上，泛靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼（Lenvatinib）作为多项临床试验的研究药物，受到国内外专家的关注。本次大会上，共有34项仑伐替尼相关研究入选各类会议环节，其中18项为肝癌相关研究，另外16项为甲状腺癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等多个瘤种的相关研究；在所有仑伐替尼相关研究中，有12项来自中国；这34项研究涉及以仑伐替尼为基础的不同联合治疗模式，用于晚期、早期治疗的不同应用场景，体现了仑伐替尼在泛瘤种、多模式治疗中的应用价值。接下来让我们一起走进ASCO学术“盛宴”，一睹仑伐替尼相关研究的“英姿”。
编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球规模最大、学术水平最高的临床肿瘤学术会议之一，每年都会有一大批最新的研究成果在大会上披露。在2023年ASCO年会上，泛靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼（Lenvatinib）作为多项临床试验的研究药物，受到国内外专家的关注。本次大会上，共有34项仑伐替尼相关研究入选各类会议环节，其中18项为肝癌相关研究，另外16项为甲状腺癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等多个瘤种的相关研究；在所有仑伐替尼相关研究中，有12项来自中国；这34项研究涉及以仑伐替尼为基础的不同联合治疗模式，用于晚期、早期治疗的不同应用场景，体现了仑伐替尼在泛瘤种、多模式治疗中的应用价值。接下来让我们一起走进ASCO学术“盛宴”，一睹仑伐替尼相关研究的“英姿”。
（*以下文中提及仑伐替尼特指乐卫玛®）
肝癌：多点开花，疗效依然一枝独秀
肝癌系统治疗已经进入联合治疗时代，已有多项靶免联合治疗的3期研究报道。但仑伐替尼依然是目前的“最强单药TKI”，是众多联合治疗的基础方案。在既往报道的LEAP-002研究中，仑伐替尼一线治疗亚洲亚组患者的OS长达22.4个月，是目前临床试验中单药TKI一线治疗的最长OS[1]。这次ASCO大会报道了其他仑伐替尼联合治疗的研究，显示了积极的疗效和安全性。一项在北京大学肿瘤医院等多中心开展的Ⅰb期研究（摘要号：2577）[2]，采用IBI110（抗LAG-3）联合信迪利单抗（抗PD-1）和仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗，ORR(RECIST 1.1)为29.6%，疾病控制率（DCR）为85.2%，中位PFS为9.9个月，OS未达到；常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为高血压（50%）、甲状腺功能减退（42.9%）、中性粒细胞计数减少（39.3%）。另一项Ⅰb期研究（摘要号：4075）[3]则探讨了CREB结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白相互作用抑制剂E7386联合仑伐替尼治疗晚期肝癌，有36%（9/25）的患者达到部分缓解（PR），而且在10例既往接受过仑伐替尼的患者中仍有3例达到PR；常见的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）为蛋白尿（20.0%）和谷草转氨酶升高（8.0%）。
此外，以仑伐替尼为基础的全身联合局部治疗也有许多研究探索，为中晚期肝癌患者带来了手术转化的希望。一项来自福建医科大学附属第一医院等多中心的单臂研究（摘要号：4072）[4]显示，经动脉化疗栓塞术（TACE）联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗（TACE+LEN+CAM）的ORR（mRECIST）高达72.0%，DCR为84.0%。共有26例患者实现手术转化，主要病理缓解（MRP）率和完全病理缓解（pCR）率分别达69.2%和23.1%；手术转化率为55.3%，手术患者的R0切除率达100%。另一项来自广西医科大学附属肿瘤医院的单臂单中心Ⅱ期研究（摘要号：4111）[5]则显示，仑伐替尼联合替雷利珠单抗和TACE的ORR（mRECIST）高达71.1%，DCR为87.1%，中位PFS为10.2个月，中位OS未达到。
上述研究表明，肝癌综合治疗呈现百花齐放的态势，包括靶向联合治疗、靶向联合免疫治疗以及系统治疗联合局部治疗，可使晚期患者增加生存获益、中晚期患者增加手术转化率。在这些多模式的治疗研究中，仑伐替尼均被作为联合治疗的基础，突显了仑伐替尼在肝癌综合治疗中的“基石”作用。
甲状腺癌：更上层楼，进军新辅助治疗
基于SELECT研究等研究，仑伐替尼因此已被国内外批准用于治疗进展性、局部晚期或转移性RAIR DTC。在SELECT研究中，仑伐替尼的ORR高达65%，可在2周内快速缩小肿瘤，可见其有巨大的新辅助治疗应用潜力。
这次ASCO报道了一项正在开展的Ⅱ期试验（摘要号：TPS6105）[6]，旨在探讨仑伐替尼用于局部晚期浸润性甲状腺癌的新辅助治疗价值。该研究拟入组28例局部晚期或持续性/复发性甲状腺和/或颈淋巴结DTC，且有R2切除风险的患者。术前接受最多6个周期仑伐替尼治疗，在2、3、6周期评估预计可实现R0或R1切除的患者则停药并手术；治疗可耐受且无足够治疗反应的患者则额外接受2—4个周期的仑伐替尼术前治疗。研究的主要终点是R0/R1切除率。期待该研究能够获得阳性结果，为局部晚期甲状腺癌患者带来更多的治愈希望。
胃癌：新秀崛起，靶免联合值得一试
CheckMate649、ORIENT-16等研究使晚期胃癌一线治疗进入免疫时代，但仍以FOLFOX、XELOX等化疗作为联合药物，且受到PD-L1表达的限制。仑伐替尼与免疫治疗可发挥协同作用，其联合治疗方案已在多个瘤种中开展了临床试验。本次ASCO大会报道了一项仑伐替尼＋帕博利珠单抗用于晚期胃癌的Ⅱ期研究（摘要号：4042）[7]。该研究共纳入29例接受过≥1线治疗但未接受过免疫治疗的患者（24例提前终止，19例可评估疗效），所有患者均为错配修复完整（pMMR），15例（62.5%）CPS阳性（≥1）；15例接受过2线、4例接受过3线治疗。研究结果显示：有5例（21%）达到部分缓解（PR，CPS=0和CPS=1各1例）。中位PFS和OS分别为12.9周和21.4周。安全性和耐受性良好，3例（13%）患者发生减剂量，11例（46%）患者发生3级毒性，1例（4%）发生4级毒性；最常见的3级毒性包括疲劳（27%）、厌食（18%）、淋巴细胞减少症（18%）和高胆红素血症（18%）。
这项小样本Ⅱ期研究显示“可乐组合”在免疫治疗失败的三/四线患者中仍有一定的抗肿瘤活性，未来值得扩大样本研究。既往发表于《柳叶刀肿瘤学》的Ⅱ期EPOC1706研究[8]，则是将“可乐组合”用于晚期胃癌一线/二线治疗，ORR(RECIST 1.1)达到69%，中位PFS为7.1个月。由此可见，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期胃癌领域有巨大的应用潜力，其优势在于不受PD-L1 CPS的限制，而且安全性和耐受性良好，而化疗的骨髓移植、胃肠道反应等不良反应通常更明显。
肾癌：巩固拓展，贯穿晚期治疗全程
近年来，晚期肾癌一线治疗迎来了靶免治疗“群雄逐鹿”的时代，包括“可乐组合”（仑伐替尼＋帕博利珠单抗）CLEAR研究在内的多项3期研究已经得到PFS和OS阳性结果。本次ASCO大会报道了CLEAR研究的最终OS分析（摘要号：4052）[9]，仑伐替尼＋帕博利珠单抗（L+P）组和舒尼替尼（S）组中位随访49.8个月和49.4个月。L+P组OS获益依然得到维持（HR 0.79，95%CI：0.63～0.99，P=0.0424），而且不同MSKCC风险组的OS获益均倾向于L+P组（MSKCC低危、中危、高危组的HR分别为0.89、0.81、0.59）。PFS结果也是如此，总体人群（HR 0.47，95%CI：0.38～0.57）以及MSKCC低危（HR 0.46）、中危（HR 0.51）、高危组（HR 0.18）均有PFS获益。L＋P组的ORR则相较于S组几乎翻倍（71.3%vs 36.7%），完全缓解（CR）率是S组近4倍（18.3%vs 4.8%）。L＋P组接受后续治疗的比例更低（51.0%vs 68.9%），二次无进展生存期（PFS2）更长（43.3 vs 25.9个月；HR 0.63，95%CI：0.51～0.77）。L＋P组和S组的≥3级TRAEs分别为74.1%和60.3%。
对于一线免疫治疗失败的患者，以仑伐替尼为基础的二线联合治疗仍有应用价值：Ⅰ/Ⅱ期伞式KEYMAKER-U03B研究B5组数据（摘要号：4553）[10]显示，口服HIF-2α抑制剂belzutifan联合仑伐替尼的ORR达到50%，中位PFS为11.2个月（95%CI：4～未达到）；常见的≥3级TRAEs为高血压（27%）和贫血（17%）。另外值得关注的是，仑伐替尼联合治疗在非透明细胞肾癌一线治疗领域也有重要突破：2期KEYNOTE-B61研究（摘要号：4518）[11]中，帕博利珠单抗＋仑伐替尼的ORR达49%，DCR为82%，中位PFS和OS分别为17.9个月和未达到；而且不同IMDC风险组患者均有效，低危、中/低危组的ORR分别为51%和48%；3-4级TRAEs为51%，停药率为11%。
黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤：仑伐替尼还有更广阔的舞台
除此以外，仑伐替尼在黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等其他实体瘤的全身治疗中，也有多项ASCO研究报道。
- 在黑色素瘤领域，“可乐组合”有许多应用场景的研究探索，尤其是我国常见的黏膜型黑色素瘤。北京大学肿瘤医院团队报道的一项Ⅱ期研究（摘要号：9514）[12]，入组19例局限期黏膜型黑色素瘤患者，给予2个周期的帕博利珠单抗＋仑伐替尼术前治疗以及15个周期的术后辅助治疗，共有15例进行手术（另外4例患者未选择手术），pCR率为13.3%，病理缓解率为40%。另一项正在开展中的法国单臂Ⅱ期PLUME研究（摘要号：TPS9613）[13]，则将评估“可乐组合”在既往接受或未接受tebentafusp（T细胞受体疗法）治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中的疗效和安全性。
- 在卵巢癌领域，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）在铂类耐药后，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效不佳，ORR仅为4.1%～10%；可能与肿瘤微环境（TME）的免疫抑制因子有关。本次ASCO大会报道了一项正在开展中的机制研究（摘要号：TPS5619）[14]，将分析HGSOC患者接受帕博利珠单抗或仑伐替尼治疗后的腹膜TME（p-TME）中增殖性和功能障碍性T细胞群的动态变化，以揭示“可乐组合”的协同作用机制。
- 在肉瘤领域，一项小样本的可行性研究（pilot study）（摘要号：11517）[15]，将“可乐组合”用于晚期肉瘤的解救治疗，在骨肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤中显示了积极的抗肿瘤活性。
一言以概之，这次ASCO大会上，仑伐替尼相关研究涵盖了肝癌、甲状腺癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等多个瘤种；各种以仑伐替尼为基础的联合治疗表现了不俗的疗效和安全性，包括仑伐替尼联合免疫治疗的经典“可乐组合”，也有仑伐替尼联合其他新型免疫和靶向治疗的组合；并且涉及了晚期治疗、转化治疗、早期治疗等不同应用场景。这些研究表明，多靶点TKI仑伐替尼的“泛瘤种”治疗特色鲜明，单药或联合治疗已经或正在积累丰富的循证医学证据，将在各个瘤种的综合治疗中发挥“基石”作用。
参考文献：
[1]Richard Finn，et al.Primary results from the phase III LEAP-002 study:Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line(1L)therapy for advanced hepatocellular carcinoma(aHCC).Annals of Oncology(2022)33(suppl_7):S808-S869.10.1016/annonc/annonc1089
[2]Ming Liu，et al.Efficacy and safety of IBI110 in combination with sintilimab and lenvatinib in first-line of advanced hepatocellular carcinoma:Preliminary results from a phase Ib study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 2577)
[3]Masafumi Ikeda，et al.A phase 1b study of E7386，a CREB-binding protein(CBP)/β-catenin interaction inhibitor，in combination with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4075)
[4]Zhibo Zhang，et al.Transarterial chemoembolization combined with lenvatinib and camrelizumab for unresectable hepatocellular carcinoma:A prospective，single-arm，multicenter study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4072)
[5]Xiang Nong，et al.Lenvatinib(LEN)combined with tislelizumab(TIS)plus transcatheter arterial chemoembolization(TACE)for unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):A single-arm，phase II clinical trial.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4111)
[6]Amr Hesham Abdelhamid Ahmed，et al.A phase 2 study of neoadjuvant lenvatinib in locally advanced invasive thyroid cancer.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr TPS6105)
[7]Deirdre Jill Cohen，et al.Phase II study of lenvatinib plus pembrolizumab for patients with immunotherapy-naive advanced gastric cancer following first line therapy.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4042)
[8]Kawazoe A，Fukuoka S，Nakamura Y，et al.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting(EPOC1706):an open-label，single-arm，phase 2 trial.Lancet Oncol.2020;21(8):1057-1065.doi:10.1016/S1470-2045(20)30271-0
[9]Robert J.Motzer，et al.Final prespecified overall survival(OS)analysis of CLEAR:4-year follow-up of lenvatinib plus pembrolizumab(L+P)vs sunitinib(S)in patients(pts)with advanced renal cell carcinoma(aRCC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4502)
[10]Laurence Albiges，et al.Belzutifan plus lenvatinib for patients(pts)with advanced clear cell renal cell carcinoma(ccRCC)after progression on a PD-1/L1 and VEGF inhibitor:Preliminary results of arm B5 of the phase 1/2 KEYMAKER-U03B study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4553)
[11]Chung-Han Lee，et al.First-line lenvatinib+pembrolizumab treatment across non-clear cell renal cell carcinomas:Results of the phase 2 KEYNOTE-B61 study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4518)
[12]Lili Mao，et al.NeoPlus:A phase II study of neoadjuvant lenvatinib and pembrolizumab in resectable mucosal melanoma.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 9514)
[13]Manuel Rodrigues，et al.PLUME:A single-arm phase II trial evaluating the combination of pembrolizumab and lenvatinib in metastatic uveal melanoma(mUM)patients(pts)previously treated or not with tebentafusp.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr TPS9613)
[14]Jeffrey How，et al.Uncovering mechanisms of response of pembrolizumab and lenvatinib for the treatment of platinum-resistant high grade serous ovarian cancer.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr TPS5619)
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