携带BRCA1或BRCA2种系致病突变的乳腺癌年轻女性仍面临着生育方面的挑战，但既往关于BRCA乳腺癌患者的相关研究数据有限，不能充分说明其可行性和安全性。因而进行了这项国际、多中心、以医院为基础的回顾性队列研究，其结果发现有1/5的BRCA携带者可在乳腺癌确诊后10年内怀孕，并且这类患者的乳腺癌确诊后怀孕情况与无病生存率（DFS）降低无关。
编者按：携带BRCA1或BRCA2种系致病突变的乳腺癌年轻女性仍面临着生育方面的挑战，但既往关于BRCA乳腺癌患者的相关研究数据有限，不能充分说明其可行性和安全性。因而进行了这项国际、多中心、以医院为基础的回顾性队列研究，其结果发现有1/5的BRCA携带者可在乳腺癌确诊后10年内怀孕，并且这类患者的乳腺癌确诊后怀孕情况与无病生存率（DFS）降低无关。
研究背景
很大一部分患有乳腺癌的年轻女性仍然期望未来能够生育[1，2]，但其中超过12%的患者携带BRCA1或BRCA2基因胚系突变[3]。由于存在乳腺癌遗传风险，BRCA携带者的生殖咨询尤其复杂。虽然多项研究已证明乳腺癌治疗完成后妊娠的安全性，但BRCA携带者相关研究有限[4]。由于妊娠期间激素激增，可能会增加乳腺癌复发风险，因而会担心乳腺癌患者妊娠后母体和胎儿的安全[4]。因此这项研究进行了大规模研究，旨在分析BRCA携带者诊断为乳腺癌后的妊娠累积发生率以及生殖和疾病结局。
研究结果
患者特征
对来自全球78个中心的4732例患者进行分析。观察期间659例患者确诊乳腺癌后至少怀孕过1次，4073例没有怀孕。总体中位随访时间为7.8年。整个队列中，诊断时的中位年龄为35岁。与未怀孕的患者相比，乳腺癌后怀孕患者的诊断时间更早，同时也更有可能携带BRCA1突变、为淋巴结阴性和激素受体阴性（HR-）乳腺癌、接受保乳手术，同时HR+患者卵巢抑制辅助内分泌治疗的时间更短。随访期间，2443例患者（51.6%）接受了降低风险的输卵管卵巢切除术，其中279例（42.3%）在乳腺癌确诊后妊娠，2164例（53.1%）没有妊娠。
总体而言，10年妊娠累积发生率为22%（95%CI，21%~24%）；HR+和HR-乳腺癌患者的累积妊娠发生率分别为18%和26%，P<0.001（图1）。总体受孕中位年龄为34.7岁。总体患者从乳腺癌确诊到受孕的中位时间为3.5年（27.8%发生在5年后），HR+患者的这一时间明显长于HR-患者（4.3年vs.3.2年，P<0.001）。共121例（20.8%）通过辅助生殖技术妊娠。在659例妊娠患者中，45例（6.9％）进行了人工流产，63例（9.7％）发生自然流产。在517例（79.7%）完成妊娠的患者中，406例（91.0%）足月分娩（≥37周），54例（10.4%）分娩双胞胎。470名出生时已知妊娠并发症信息的婴儿中，4名（0.9%）存在先天异常。
图1不同激素受体状态患者群体的妊娠累积发生率
无病生存率
妊娠与无病生存率间并无显著关联（未调整HR 0.97，P=0.74；调整后HR 0.99，P=0.90）。调整变量亚组分析中，妊娠发生率与以下变量间存在统计学上显著相互作用：BRCA基因（BRCA1：调整后HR 0.80，；BRCA2：调整后HR 1.55；交互作用P值=0.007）；HR状态（HR+：调整后HR 1.30；HR-：调整后HR 0.76；交互作用P值=0.009）；内分泌治疗（未使用：调整后HR 0.85；使用：调整后HR 1.55；交互作用P值=0.01）（表1）。
表1妊娠与未妊娠患者的无病生存率亚组分析
次要生存结局
共发生558例乳腺癌特异性生存事件，妊娠与乳腺癌特异性生存率较低相关（HR 0.53，P<0.001；调整后HR 0.60，P=0.009）；在调整后的亚组分析中，妊娠与任何变量无显著相互作用。共609例总生存事件，妊娠与全因死亡率较低相关（未调整HR 0.52，P<0.001；调整后HR 0.58，P=0.005)；在调整后的亚组分析中，妊娠与任何变量无显著相互作用。
讨论
这项全球性研究是目前队列规模最大的BRCA携带者乳腺癌确诊后妊娠研究。结果表明，确诊乳腺癌后的BRCA年轻女性有22%在10年内怀孕，并且妊娠与母体预后或胎儿不良结局无关。这一比例高于既往水平，可能原因是诊断时患者年龄较小，相对于双侧输卵管切除术而言妊娠的优先级更高，并且大部分患者不需要辅助内分泌治疗（54.3%为HR-乳腺癌）。与预期一致，相对于HR-患者，HR+的累积妊娠发生率较低、从诊断到受孕时间也更长，可能原因是使用了内分泌治疗，因为治疗期间禁止妊娠；但仍有60%HR+患者可在5年内妊娠。并且POSITIVE研究表明，内分泌治疗18至30个月后暂时中断尝试怀孕不会增加乳腺癌复发风险[5]。
大多数亚组分析结果与整体研究结果一致。然而妊娠与BRCA基因间存在显著的交互作用：怀孕似乎与BRCA1携带者的事件发生率较低相关；相反，对BRCA2携带者分析发现，妊娠与不良DFS可能相关（调整后HR，1.55；95%CI，1.12~2.16）。而其他生存结结局并未发现妊娠与BRCA基因间的相互作用。有证据表明，生殖因素对乳腺癌风险和结局的不同影响可能因BRCA基因而异，仍需要进一步的研究。考虑到BRCA1和BRCA2携带者往往更容易分别患HR-和HR+乳腺癌，因此不能排除HR状态的可能影响。
总之，这项研究表明超过1/5的年轻BRCA携带者可在诊断出早期乳腺癌后怀孕，并且无病生存率与未怀孕者接近，这项研究结果为这类患者后续治疗决策提供了数据支持。
原文：Lambertini M，Blondeaux E，Agostinetto E，et al.Pregnancy After Breast Cancer in Young BRCA Carriers:An International Hospital-Based Cohort Study[J].JAMA，2023.https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2812828
审批编号：CN-135344
过期日期：2025-5-17
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
参考文献：
1.Ruddy KJ，Gelber SI，Tamimi RM，et al.Prospective study of fertility concerns and preservation strategies in young women with breast cancer.J Clin Oncol.2014;32(11):1151-1156
2.Mangiardi-Veltin M，Sebbag C，Rousset-Jablonski C，et al;Seintinelles Research Network.Pregnancy，fertility concerns and fertility preservation procedures in a national study of French breast cancer survivors.Reprod Biomed Online.2022;44(6):1031-1044
3.Copson ER，Maishman TC，Tapper WJ，et al.Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer(POSH):a prospective cohort study.Lancet Oncol.2018;19(2):169-180
4.Lambertini M，Blondeaux E，Bruzzone M，et al.Pregnancy after breast cancer:a systematic review and meta-analysis.J Clin Oncol.2021;39(29):3293-3305.
5.Partridge AH，Niman SM，Ruggeri M，et al;International Breast Cancer Study Group;POSITIVE Trial Collaborators.Interrupting endocrine therapy to attempt pregnancy after breast cancer.N Engl J Med.2023;388(18):1645-1656
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