编者按：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，但患者仍难以避免发生疾病进展；而PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）的异常激活是较为常见的耐药机制之一，近年来涌现的PAM通路抑制剂为CDK4/6i进展患者提供了新的治疗选择，优化PAM通路抑制剂的精准治疗策略已成为目前的诊疗热点之一。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，报道了一些后CDK4/6i治疗的临床试验以及精准检测的真实世界研究。《肿瘤瞭望》在大会现场采访了复旦大学附属肿瘤医院王中华教授，探讨后CDK4/6i时代下的精准治疗策略优化。

 

王中华教授：对于CDK4/6i进展后的患者而言，目前有不少可选方案，主要是基于生物标志物选择的靶向治疗或新型内分泌治疗，以及更换另一种CDK4/6i。今年ASCO大会公布了3期postMONARCH研究^[1]，这也是第一项CDK4/6i跨线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌取得成功的3期临床试验。该研究入组患者是CDK4/6i＋ET晚期一线治疗或者早期辅助治疗，使用阿贝西利±氟维司群作为二线治疗。研究结果与预期一致，CDK4/6i联合组可相较于氟维司群单药组显著改善PFS（研究者评估：6.0 vs 5.3个月，HR 0.73，P=0.02）。这表明CDK4/6i跨线治疗也是可选的后线治疗方案。

 

△postMONARCH研究主要终点：研究者评估的PFS

 

CDK4/6i跨线治疗的探索由来已久，既往报道的3期PACE、2期PALMIRA等研究均失败；瑞波西利跨线的2期MAINTAIN首次看到了PFS获益（5.29 vs 2.76个月，HR 0.57）^[2]；这次的3期postMONARCH研究再次验证了这一阳性结果。然而，总体上2期和3期试验中CDK4/6i跨线的PFS仅为5～6个月，尤其postMONARCH研究中试验组和对照组的PFS绝对差仅为0.7个月。

 

这样微小的获益幅度提示或许可以进一步筛选出CDK4/6i跨线真正获益的人群。比如亚组分析中，既往CDK4/6i疗程长（疗程≥12个月，表明CDK4/6i疗效好）的患者获益更佳（HR 0.70），内脏转移的患者获益更差（HR 0.87）。尤其值得注意的是，携带PIK3CA或AKT突变或PTEN丢失的患者，CDK4/6i跨线治疗获益并不理想（HR 0.86）。这也反向提示我们如果患者携带PIK3CA/AKT/PTEN此类有意义的突变，选择PAM通路抑制剂可能获益更好。

 

△postMONARCH生物标志物亚组的探索分析

 

王中华教授：PAM通路对于乳腺癌患者而言，具有重要意义。以往对该通路的研究，主要用于解释乳腺癌相关治疗的耐药机制，而实际上大部分乳腺癌会出现PAM通路异常，尤其是晚期乳腺癌的CDK4/6i、化疗、内分泌治疗耐药都与该通路异常激活息息相关。目前，PAM通路抑制剂已经在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域取得了许多突破性研究进展，CAPItello-291等多项研究结果肯定了PAM通路抑制剂的临床治疗价值^[3]，INAVO120研究则将此类靶向治疗联合CDK4/6i＋ET一线治疗[4]。PAM通路的研发取得了巨大成功，在HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗中具有重要的地位。

 

相关研究显示在HR+/HER2-乳腺癌中，PAM通路突变率约为40%，其中大约35%为PIK3CA突变；而中国人群的PAM通路突变率可达62.8%，PIK3CA突变率为44%^[5]，还有相当一部分患者为AKT突变或PTEN丢失。目前，Alpelisib等PI3K抑制剂仅用于携带PIK3CA突变患者，而AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）是唯一可以覆盖PIK3CA突变、AKT突变、PTEN丢失的。通过对晚期乳腺癌患者进行PAM通路突变检测，能够为患者提供更多精准治疗的机会。

 

今年ASCO大会报道的一项来自美国的回顾性研究[6]显示，仅有大约37%的晚期乳腺癌患者接受了NGS检测PAM通路突变，而该队列的PIK3CA/AKT1/PTEN变异率为53%。这些真实世界数据提示我们要重视对该通路突变的检测；另外值得注意的是，该研究中组织样本和液体样本的PAM通路突变率基本保持一致。另一项ASCO报道的回顾性研究[7]，则分析了ctDNA和组织检测PIK3CA/AKT1/PTEN突变的一致性，结果显示在ctDNA肿瘤分数（TF）≥1%的情况下，液体和组织活检NGS数据之间检测PIK3CA/AKT1/PTEN变异的一致性较高：TF≥10%、TF 1–10%、TF≤1%的总体阳性百分比一致性（PPA）分别为92.5%、97.1%、33.9%。

 

△美国真实世界研究不同样本检测PI3K-AKT-mTOR通路的突变率

 

总之，PAM通路在HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗中具有重要价值，该通路突变的频率较高，尤其中国乳腺癌患者可能更高；要重视对晚期乳腺癌患者进行PAM通路突变的检测，使更多患者获得精准治疗的机会。

 

王中华教授：对于临床而言，优化CDK4/6i后线治疗选择非常重要。前面也提到，PAM通路异常激活是HR+/HER2-乳腺癌患者的重要耐药机制，尤其是内分泌治疗耐药。针对这个机制，国际上也进行了多种药物研发，包括PI3K抑制剂Alpelisib、泛AKT抑制剂卡匹色替、mTOR抑制剂依维莫司等。然而，这些药物中，仅有卡匹色替的3期临床试验CAPItello-291纳入了CDK4/6i经治的患者，循证医学证据最充分。该研究已经证实，无论是总人群（7.2 vs 3.6个月，HR 0.60），还是PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50），均有显著的PFS改善；且OS有获益趋势[3]。近期ESMO-BC大会报道的更长随访数据显示，卡匹色替组的第二次无进展生存期（PFS2）也相较对照组延长，总人群和PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群的HR分别为0.70和0.52^[4]。

 

△CAPItello-291研究PFS2结果

 

再者，从生物标志物考虑，PI3K抑制剂仅用于携带PIK3CA突变患者，而卡匹色替获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者，覆盖人群更广；此外，从药物安全性考虑，Alpelisib等PI3K抑制剂受关注的不良事件以高血糖为主，3/4级不良事件率达37%^[9]；mTOR抑制剂受关注的不良事件是口腔黏膜炎，3/4级不良事件率为8%^[10]；而卡匹色替以腹泻为主，3/4级AE发生率为9%^[3]，临床上对腹泻的处理经验已经非常成熟。

 

因此，从循证医学证据、检测突变人群和药物安全特征等方面综合考虑，卡匹色替可作为一线CDK4/6i治疗进展后的二线优选方案。基于CAPItello-291研究的出色结果，卡匹色替已于去年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂。今年可能也会在中国获批。国内临床医生需要提高PAM通路突变检测的意识，行业也需要为相关检测方法和报告解释等方面制定更多规范和标准，力争让更多HR/HER2-晚期乳腺癌患者从此类新型治疗中获益。

 

参考文献

 

[1]Kevin Kalinsky，et al.Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+，HER2-advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy:Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.J Clin Oncol 42，2024(suppl 17;abstr LBA1001)

 

[2]A randomized，phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition(CDK 4/6i)in patients(pts)with unresectable or hormone receptor–positive(HR+)，HER2-negative metastatic breast cancer(MBC):MAINTAIN trial

 

[3]Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131

 

[4]Jhaveri KL，Im SA，Saura C，et al.Inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive，HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer:Phase III INAVO120 primary analysis.2023 SABCS.Abstract GS03-13.

 

[5]Xiao W，Zhang G，Chen B，et al.Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer:Implications for Targeted Therapeutics.J Cancer.2021;12(14):4408-4417.Published 2021 May 27.doi:10.7150/jca.52993

 

[6]Leah Park，et al.Testing patterns and prevalence of PIK3CA，AKT1，and PTEN alterations among patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC)in the US.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr 1041)

 

[7]Neil Vasan，et al.Concordance between tissue(tumor DNA)and liquid(ctDNA)biopsy next-generation sequencing(NGS)data in detection of PIK3CA，AKT1，and PTEN alterations in breast cancer:A retrospective analysis.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr e15033)

 

[8]Turner NC，et al.Capivasertib and fulvestrant for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):subgroup analyses from the Phase 3 CAPItello-291 trial.Annals of Oncology(2023)8(1suppl_4):101223-101223.10.1016/esmoop/esmoop101223

 

[9]AndréF，Ciruelos E，Rubovszky G，et al.Alpelisib for PIK3CA-Mutated，Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2019;380(20):1929-1940.doi:10.1056/NEJMoa1813904

 

[10]Baselga J，Campone M，Piccart M，et al.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012;366(6):520-529.doi:10.1056/NEJMoa1109653