在本届EHA会议上,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家、儿童血液与肿瘤诊疗中心竺晓凡教授团队有多项研究入选,本期精选其中两项关于儿童骨髓衰竭性疾病(儿童获得性再生障碍性贫血及舒戴综合征)的研究(abstract P831、P815)进行编译,并邀请竺教授进行精彩点评。
2024年6月13日~16日,第29届欧洲血液协会(EHA)年会在西班牙的首府马德里隆重举行,作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议,每年都吸引着来自世界各地的专家学者,一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。在本届EHA会议上,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家、儿童血液与肿瘤诊疗中心竺晓凡教授团队有多项研究入选,本期精选其中两项关于儿童骨髓衰竭性疾病(儿童获得性再生障碍性贫血及舒戴综合征)的研究(abstract P831、P815)进行编译,并邀请竺教授进行精彩点评。
P831
儿童再生障碍性贫血(AA)患者端粒长度的临床影响因素
研究背景
短端粒综合征(TBD)是一组由于端粒维持的相关基因发生了致病性种系变异所致端粒过早缩短的一组临床综合征。尽管TBD和再生障碍性贫血(下文简称为再障,AA)均可导致骨髓衰竭(BMF),但两者在治疗上差异极大,临床上需重点鉴别。端粒长度(TL)可作为排除遗传性端粒病的初步筛查工具,但由于AA患儿的TL也存在不同程度的缩短,因此TL测量的特异度、鉴别TBD与AA的合适截点值(cut-off)仍存在争议。
研究目的
研究旨在展示儿童AA患者端粒长度(TL)的分布,探寻儿童AA患者TL的临床影响因素、分析AA和TBD患者中的TL差异以协助鉴别诊断。
研究方法
本研究采用Soutuern Blot方法对156例儿童AA患者进行TL检测。将年龄调整后的TL<-2.0作为截点值(cut-off),采用多元逻辑回归来分析与TL相关的因素。
研究结果
分析结果显示:①约35.9%(56/156)儿童AA患者TL缩短,多元逻辑回归分析显示,病程超过24个月[OR=0.142(0.039~0.445);P=0.00135]、网织红细胞计数>60×109/L[OR=0.231(0.075~0.667);P=0.00782]与年龄调整后的端粒长度(TL)呈负相关。男性[OR=3.076(1.220~8.364);P=0.02089]与年龄调整后的端粒长度(TL)呈正相关。
②考虑到TL与病程之间的关系,我们将患者分为新诊断组(≤3个月)和长期组(>3个月),以探讨临床特征对其的影响。结果显示:1)在新诊断的患者中,重型再障(SAA)[OR=0.128(0.029~0.455);P=0.00281]与TL呈负相关。男性[OR=4.664(1.767~1.405);P=0.00316]与年龄调整后的TL呈正相关。2)相反,在病程较长的患者中,病程超过24个月[OR=0.142(0.039~0.445);P=0.00135]和网织红细胞计数>60×109/L[OR=0.231(0.075~0.667);P=0.00782]与TL呈负相关;男性[OR=3.076(1.220~8.364);P=0.02089]与年龄调整后的TL呈正相关。
研究结论
在新诊断的儿童AA患者中,TL主要的影响因素为疾病严重程度和患者性别。而在病程较长的患者中,TL则主要受到病程时间、网织红细胞计数和性别的影响,而疾病的严重程度则似乎并未对TL带来明显的影响。
专家点评
竺晓凡教授:在国际上,关于端粒的研究有一定的历史,但在我国由于检测手段的限制,并未很好地开展该方面的研究。既往,我们团队对于非重型再障患者中端粒长度(TL)与疗效的相关性进行了研究,初步研究结果显示,TL与儿童AA患者临床特征存在较明确相关性,这也为再障患者的诊断与鉴别诊断提供了一些依据。
P815
Shwachman-Diamond综合征伴骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)患者临床特征及预后
研究背景
Shwachman-Diamond综合征(SDS)是一种罕见的遗传性疾病,主要临床特征为胰腺外分泌功能不全、造血功能衰竭和高风险转化为髓系恶性肿瘤。既往报道显示,发生克隆性进展如骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病患者预后较差。
研究目的
本研究旨在调查中国14个医疗中心确诊为SDS伴MDS或AML患者的临床特征及其预后。
研究方法
中国血液病联盟儿童骨髓衰竭性疾病队列研究是一项双向、多中心的队列研究,收集了入组的中国24个儿童血液疾病治疗中心的数据。该研究回顾性分析了2011年1月1日~2023年12月31日之间有SDS入组的14个医疗中心被诊断为SDS伴MDS或AML的患者就诊病历及记录。
研究结果
在23例SDS伴MDS或AML患者中,男性10例,女性13例,中位发病年龄为4岁,进展为MDS或AML的中位年龄为10.3岁,其中成人6例,儿童17例。其中分别有82.6%(19/23)、60.8%(14/23)、82.6%(19/23)及47.8%(11/23)的患者出现贫血、粒细胞减少、血小板减少及全血细胞减少。
根据2016年WHO标准及初次血常规数据对患者进行了重新分类。其中3例被诊断为AML、5例为MDS-EB,4例为MDS-MLD,11例为RCC,经过回顾性分析,结果显示:
11例患者携带SBDS双等位基因突变(c.258+2T>C和c.183-184TA>CT),5例患者(17.5%)为纯合突变(c.258+2T>C基因),3例(6.3%)患者为复合杂合突变(c.258+2T>C和外显子2缺失),3例患者为c.258+2T>C和其他SDS突变的杂合突变。1例患者携带DNAJC21的双等位基因突变。该患者有反复感染和全血细胞减少的病史,骨髓涂片显示多系病态造血。
对15例患者的骨髓样本进行TP53突变的深度测序,发现其中10例(66.7%)患者携带TP53突变,突变频率在1.01%~86.2%之间。RCC/MLD组TP53突变阳性率为55.6%(5/9),EB/AML组TP53突变阳性率为83.3%(5/6)。对21例患者进行核型分析发现,其中10例(47.6%)为正常核型、7例为复杂核型、3例存在20q缺失、1例为7q缺失。
③中位随访26.6个月,所有患者的5年总生存率(OS)为73.3%(95%CI:55.3%~97.2%)。RCC/MLD患者的OS率显著高于EB/AML患者,分别为88.9%(95%CI:70.6%~100%)vs 42.9%(95%CI:18.2%~100%)(P=0.0054)。9例患者接受了造血干细胞移植(HSCT),其中4例死亡(包括2例移植相关死亡,2例死于复发)。在14例未接受HSCT治疗的患者中,有2例死于转化为AML。HSCT并没有显著改善这些患者的OS。
研究结论
在克隆性进展的SDS患者中,EB/AML期患者的生存率明显低于RCC/MLD期患者,而HSCT并未能改善这些患者的预后。
专家点评
竺晓凡教授:该研究是关于Shwachman-Diamond综合征(SDS)在进展为MDS或AML后的临床特征及预后研究,这是我们中心牵头开展的一项双向、多中心研究。SDS不仅仅累及血液系统,而且伴有胰腺外分泌功能异常(消化系统)及生长发育异常(内分泌系统)等多方面的问题,因此促进国内多学科的合作(MDT)对于SDS的诊疗显得非常必要。
值得注意的是,部分的SDS患者在就诊时便已经转化进展为MDS或AML阶段,此类患者的后续疗效和预后不佳。该队列研究通过纳入较大样本量的SDS患者并进行回顾性分析,旨在发现在何种阶段进行治疗干预,可改善SDS患者的长期生存,切勿盲目等待至转化进展至髓系恶性肿瘤再进行干预。另外,协作组目前已与国际的SDS研究团队进行合作,通过收集更多高质量数据,进行深入分析,探寻合适的治疗方案及治疗时机,进一步推动SDS这种罕见遗传性疾病的研究。
专家简介
竺晓凡教授
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家,主任医师,博士研究生导师
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会候任主委
天津市医学会儿科分会血液学组组长
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》《中华血液学杂志》等杂志编委
荣获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项
天津市有突出贡献专家等称号
承担国家级及省部级课题多项
发表论文百余篇,以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》《JAMA Oncology》《Lancet Oncology》《Nature Cell Biology》《Nucleic Acids Research》《Blood》《BJH》等杂志发表论文多篇。