EHA 5分钟丨朱焕玲教授综述CML治疗的优化与创新:PONAZA试验与SUSTRENIM试验

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/5 14:56:39  浏览量:62

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欧洲血液协会(EHA)第29届年会于2024年6月13日至16日在西班牙马德里举办。此会议为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会,每年吸引众多国际知名专家学者参与,共同分享与探讨血液学领域的创新理念、最新科学研究及临床研究成果。为深入了解慢性粒细胞性白血病(CML)领域的最新研究成果,《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀四川大学华西医院朱焕玲教授进行深度解读。

欧洲血液协会(EHA)第29届年会于2024年6月13日至16日在西班牙马德里举办。此会议为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会,每年吸引众多国际知名专家学者参与,共同分享与探讨血液学领域的创新理念、最新科学研究及临床研究成果。为深入了解慢性粒细胞性白血病(CML)领域的最新研究成果,《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀四川大学华西医院朱焕玲教授进行深度解读。
 
 
摘要号:S170
泊那替尼和阿扎胞苷治疗慢粒急髓变PONAZA试验(NCT03895671)结果报告
PONATINIB AND 5-AZACYTIDINE FOR THE TREATMENT OF CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN MYELOID BLAST CRISIS.RESULTS OF THE PONAZA TRIAL(NCT03895671)
 
研究背景
 
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗使绝大多少CML患者长期处于慢性期(CP)。极小部分(每年1.5%)病例进展为慢粒急髓变(MBC)或初诊即为急变。急变患者通常需要接受强化化疗联合第二代或第三代TKIs,序贯异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),估计总生存率为40%。PONAZA即泊那替尼联合阿扎胞苷(PON+AZA)治疗CML急髓变的一项研究。
 
研究目的
 
研究旨在检验ON+AZA治疗CML急髓变患者的疗效和安全性。
 
研究方法
 
根据2022年WHO分类修正后的定义,MBC被定义为(骨髓或血液中≥20%的原始细胞,或髓外原始细胞增殖)。入组患者为年龄≥18岁的CML-BC,无未控制的高血压、高危血管闭塞性疾病及II~IV期心衰。主要终点为2年的总生存率(OS)。PONAZA SEQ辅助研究同时观察BCR::ABL1之外的其他突变。诱导治疗3个周期(28 d),PON 45 mg/d+AZA 75 mg/m²/d SCx7 d。达血液学缓解时PON减量为30 mg/d,达主要分子学反应(MMR)时PON减量至15 mg/d。AZA最长可使用24个月,PON继续使用直到病情进展。对于符合条件患者,建议行allo-HSCT。
 
研究结果
 
2019年6月至2023年8月,共纳入19名患者。中位年龄为63岁(范围:19~83岁)。10例初诊即为CML-BC,9例TKI治疗中出现进展,中位TKI治疗时间为19.3个月。6例患者的原始细胞为20%~30%,13例>30%。4例有主要细胞遗传学异常(ACAs),2例有7号染色体单体,1例亚二倍体,4例有次要的ACA,8例患者没有ACA。在13例检测到ABL1突变的患者中,1例为T315I,1例为G250E。通过二代测序(NGS),13例患者中有10例(77%)检测到ABL1激酶结构域之外的突变,包括RUNX1(n=2)、ASXL1(n=5)、TET2(n=2)、TP53(n=2)、DNMT3A(n=1)、PHF6(n=1)。在1例49岁女性患者中,发现RUNX1胚系突变,并伴有DDX54突变。
 
3/4级严重不良事件(SAEs)包括:4例心血管事件(2例高血压,1例房颤和1例QTc延长);4例发热性中性粒细胞减少,1例胸腔积液,1例胰腺炎,1例致死性脓毒症和1例肿瘤溶解综合征。诱导治疗后,14例(73.6%)达到完全缓解(CR),中位BCR::ABL1国际标准(IS)值为1.14%(范围:0%-13%)。7名患者接受allo-SCT(中位移植时间6.3个月)。在中位随访31个月后,中位OS未达到。2年的OS为64.8%(95%CI:37.5-85.5)。研究显示,原始细胞<30%和无主要ACA的患者有更好的生存趋势。
 
研究结论
 
AZA和PON联合治疗是所有年龄段CML-BC的一种高效治疗方案。两年OS达到64.8%。不良事件为中度事件,允许门诊治疗。半数对治疗有反应的患者成功过渡到移植。NGS分析显示,大多数MBC病例与BCR::ABL1激酶域之外的突变有关。
 
专家点评
 
朱焕玲教授:众所周知,传统的CML治疗手段通常是强化化疗,待转入慢性期后,序贯进行allo-HSCT。然而,即便在TKIs时代,每年仍有1.5%的患者面临急变的风险,这部分患者尤其需要我们的关注。PONAZA试验探索了泊那替尼和阿扎胞苷联合治疗CML急髓变患者的潜力。这项研究不仅在治疗策略上进行了创新,更在分子层面为我们提供了深刻的见解。
 
通过二代测序NGS技术,该研究发现在13名患者中有77%存在ABL1基因之外的突变,包括RUNX1、ASXL1、TET2、TP53、DNMT3A和PHF6,它们均为预后不良的因素。疗效方面,14名患者达到了CR,CR率达到了73.6%,这一比例高于一些目前的化疗方案。这些达到CR的患者,其中位BCR::ABL1 IS值为1.14%,显示出良好的治疗效果。更值得一提的是,其中7名患者成功接受了allo-HSCT,中位移植时间为CR后约半年。经过31个月的中位随访期,这些患者的中位生存期尚未达到,而两年OS率达到了64.8%,这一结果对于这类患者群体来说是非常积极的,特别是对于那些原始细胞低于30%且没有主要细胞遗传学异常(ACAs)的患者,他们的生存结果更为乐观。在安全性方面,研究记录了与治疗相关的不良事件,包括心血管事件(高血压、房颤、QTc延长)和发热性中性粒细胞减少症等,为我们提供了关于联合治疗方案安全性的重要信息。
 
PONAZA试验的成果不仅证实了泊那替尼联合阿扎胞苷作为CML急变期患者高效治疗方案的潜力,更为未来的临床实践提供了宝贵的参考。考虑到这两种药物的可获得性和门诊治疗的便利性,这一联合治疗方案无疑是一个极具吸引力的选择。随着更多类似研究的开展和临床应用的推广,我们期待能够为患者带来更多的治疗选择和更好的生活质量。
 
摘要号:S171
SUSTRENIM试验:持续深度分子反应和无治疗缓解(TFR)率在长期随访中的观察研究
SUSTRENIM TRIAL:SUSTAINED DEEP MOLECULAR RESPONSE AND TFR RATE IN THE LONG-TERM FOLLOW-UP
 
研究背景
 
TFR已经成为CML治疗的最终终点,但是,实现持续的深层分子反应(DMR)和TFR最佳方法仍然是一个值得讨论的问题。2016年启动的国际多中心、前瞻性、随机、双臂SUSTRENIM试验,旨在评估新诊断的CP-CML患者随机到尼洛替尼(NIL)或伊马替尼(IM)治疗组,IM组未达最佳反应则转换至NIL组的DMR和TFR率。根据Sokal评分将患者进行分层。治疗3年内达到MR4.0以上,并在治疗第4年结束前保持这一水平的患者,可以考虑进入停药阶段。
 
研究目的
 
本分析的目的是报告两组中符合停药条件的患者比例以及停止治疗1年后的TFR率。
 
研究方法
 
使用Fisher精确检验或Wilcoxon检验比较符合停药条件的患者及其基线特征(例如年龄、性别、ELTS和Sokal评分、BCR::ABL1亚型)与未维持MR4.0的患者。使用Kaplan Meier方法分析TKI停药后12个月TFR的成功概率。在无事件生存(EFS)分析中,事件被定义为分子学复发(定义为失去MR3.0或确认失去MR3.0)、进展和死亡。
 
研究结果
 
在448例接受随机分配的患者中,有314例(70%)患者在分析时至少经历了48个月的观察期,且TFR情况可评估。其中,IM组为154例,NIL组为160例。总体上,35%的患者可持续维持MR4.0(连续4次均为MR4.0),IM组56例(36%),NIL组54例(33.7%)。根据ELTS评分(80%vs 47.7%,P<0.0001)和Sokal评分(53%vs 35.7%,P=0.002)发现,持续的MR4.0与低疾病风险相关。两组在年龄(P=0.27)、性别(P=0.07)和BCR:ABL1亚型(P=0.24)方面均无显著差异。IM组有62例(40%)患者交叉至NIL组,其中46例患者在研究前12个月交叉至NIL组,16例患者在第1年后交叉至NIL组。在12个月时,NIL组的TFR率为81.8%(95%CI:71.1-94.1),IM组的TFR率为65.5%(95%CI:52.1-82.2)(P=0.14)。
 
研究结论
 
长期随访的初步评估显示,两组的停药率相似(IMA组56例,NIL组54例)。在治疗早期和晚期,因疗效不理想从IM转为NIL的患者,并未增加研究符合停药条件的比例。目前12个月时的TFR率,虽然优于NIL组(81.8%vs 65.5%),但与IM组相比没有统计学意义。
 
专家点评

朱焕玲教授:现如今在CML的治疗中,TFR已成为医生和患者共同期望的最终目标。然而,实现TFR的最佳途径和停药方案仍待进一步明确。2016年启动的SUSTRENIM试验旨在评估新诊断的CML患者在接受二代药物NIL或一代药物IM治疗后的分子学反应深度和TFR率。
 
该研究对新诊断的CML患者进行了随机分配,一组接受NIL治疗,另一组接受IM治疗。若IM治疗组在治疗过程中未达到最佳疗效,患者有机会转换至NIL治疗组。研究根据Sokal评分和ELTS评分对患者进行分层,并设定了在三年内达到MR4.0以上分子反应并至少维持一年的目标,作为考虑进入停药阶段的条件。本次报道则主要关注了患者停药的比例以及停药后一年内的TFR率。
 
该研究共纳入了448例患者,两组病例数基本相当。70%的患者完成了长达48个月的观察期,这一长期观察为我们提供了宝贵的数据。总体来看,35%的患者达到了持续的MR4.0,即连续四次分子检测均达到MR4.0深度的分子反应。具体到两组数据,IM组和NIL组的表现相当。此外,根据ELTS评分和Sokal评分,持续的MR4.0与低疾病风险显著相关,提示我们在治疗决策中应考虑患者的疾病风险评分。长期随访结果显示,两组的停药率和TFR率相当。尽管NIL组在数字上高于IM组,但统计学上的差异并不明显。这一结果提示我们,无论使用哪种TKI药物,只要患者能够达到停药的标准,其停药后的成功率基本上是相似的。
 
因此,SUSTRENIM试验的长期随访结果为我们提供了关于CML治疗策略的重要见解,为临床医生在选择治疗方案时提供了灵活性,可以根据患者的具体情况,选择一代或二代TKI药物,以实现最佳的治疗效果和TFR目标。
 
专家简介
朱焕玲教授
四川大学华西医院血液科
主任医师,教授,硕士生导师
1985年毕业于华西医科大学,留校至今
加拿大哥伦比亚大学温哥华总医院访问学者,方向临床流式细胞诊断
中国免疫学会临床流式学会常委
中国生物工程学会细胞分析专业委员会第一届常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会临床流式联盟第一届委员会委员
中华血液学会红细胞学组第七-九届委员
中华血液学会实验血液学组第十届委员
四川省血液医师协会常委
四川省血液医疗质控中心第一届副主任
四川医学会第一届罕见病专业学组委员
成都市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中华遗传学杂志》、《中华医学杂志》、《四川大学学报医学版》、《国际输血与血液学杂志》通讯编委。
中华食品药品监督管理局专家库成员
四川省、成都市医疗事故鉴定专家库成员

 

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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