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从机制入手,了解如何安全使用抗体偶联药物

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/6 11:24:49  浏览量:66

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抗体药物偶联物(ADC)是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体(mAb)通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联,从而将抗体的高度选择性与药物抗肿瘤活性合二为一的新型靶向药物,通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC在乳腺癌治疗领域中发展迅速,改变了人类表皮生长因子受体2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。目前获得美国食品药品监督管理局批准的3种ADC有乳腺癌适应证。鉴于ADC涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子以及偶联过程,因此导致了ADC不良反应的独特性及其类别内安全谱的异质性。“知己知彼百战不殆”,本文就来介绍一下治疗乳腺癌的ADC药物不良反应的作用机制以及安全用药准则。

编者按:抗体药物偶联物(ADC)是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体(mAb)通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联,从而将抗体的高度选择性与药物抗肿瘤活性合二为一的新型靶向药物,通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC在乳腺癌治疗领域中发展迅速,改变了人类表皮生长因子受体2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。目前获得美国食品药品监督管理局批准的3种ADC有乳腺癌适应证。鉴于ADC涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子以及偶联过程,因此导致了ADC不良反应的独特性及其类别内安全谱的异质性。“知己知彼百战不殆”,本文就来介绍一下治疗乳腺癌的ADC药物不良反应的作用机制以及安全用药准则。
 
ADC药物不良反应的作用机制
 
大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息,更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。
 
1.单克隆抗体
 
靶点的选择性及其在肿瘤组织与健康组织中的相对分布,是决定药物活性和不良反应的关键因素。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原,但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的,而非肿瘤特异性的,因此,ADC类化合物可同时带来针对靶点的靶向不良反应(即药物抗肿瘤活性)和肿瘤外不良反应(又称靶外不良反应,即药物不良反应)。
 
同时,单克隆抗体本身即可介导特定生物学效应,如果经由Fc或甘露醇受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上,无论有效载荷如何,都可能引起不良反应。
 
2.有效载荷
 
目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。前者中应用最广的化合物为美坦辛衍生物(如DM1和DM4)或澳瑞他汀(如MMAE)和澳瑞他汀F(MMAF)。
 
ADC中使用的大多数有效载荷是强效的,通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如MMAE常诱导周围神经病变和中性粒细胞减少,MMAF与血小板减少和眼部不良反应有关,DM1可引起胃肠道反应、血小板减少以及中性粒细胞减少,DM4最常见的相关不良反应为眼部不良反应,卡利卡霉素会导致血小板减少和肝功能不全,SN-38(伊立替康活性代谢物)早期研究常报告中性粒细胞减少。
 
3.连接子
 
连接子本身并不驱动不良反应,但其在血液循环中的稳定性对有效载荷释放不良反应有相当大的影响,决定了后者的不良反应是靶点特异性的(杀伤肿瘤细胞)还是广泛的(损伤正常细胞)。
 
4.偶联过程
 
ADC偶联过程决定了实际药物抗体比相对于理论值的差异。ADC药物是由不同药物抗体比值ADC组成的混合物,同一药物中的药物抗体比分布宽泛,会增加药物不良反应,降低治疗效果。因此,药物抗体比的均一性是ADC设计的重要参数。德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗具有较为独特的设计,DAR分别达到8和7.6,同质性增强,拓宽治疗指数。
 
ADC药物安全使用共识

1.用药前
 
根据医嘱备药,按要求储存在合适的温度环境下,评估患者包括ADC药物在内的用药史,关注潜在的药物相互作用;注意特殊生理病理状态对ADC药物使用的影响,如肝肾功能不全、高血压、自身免疫型疾病、免疫接种等。
 
ADC药物应现用现配,建议由静脉药物调配中心集中配置,配置前核查药品性状,配置后的药品应尽快使用,如不能及时输注,应按药品说明书中的储存要求进行存放。对患者进行静脉评估,如外周静脉不适宜穿刺者,建议使用中心静脉进行输注,并根据药物说明书的要求选择输液器和输注速度。
 
2.用药中
 
核对患者信息,建立静脉通路,按照药物说明书要求进行输注。用药过程中应全程观察患者用药相关的不良事件,并依据不良反应进行药物治疗的调整。
 
3.用药后
 
初始剂量用药后至少90分钟内观察患者是否有无发热、寒战或其他输液反应,后续剂量用药后至少观察30分钟。
 
4.安全健康教育
 
告知患者,如出现输液反应症状,如潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快,要及时就诊。对接受ADC药物治疗的患者进行随访,教育患者常见不良反应的日常预防和处理方法,识别不良反应的严重程度并及时就医。
 
总之,生物技术日新月异的发展促进了细胞毒素和连接子的优化选择,新一代ADC的有效性大大增强,但风险获益比依然是临床决策时必须衡量的因素。了解ADC药物不良反应的作用机制以及安全使用共识,是临床安全用药的必要前提。临床医师需全面了解不同ADC的安全性及其管理措施,为患者选择最合适的治疗方案。
 
审批编号:CN-20241104-00005

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

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抗体药物偶联物

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