中国医学科学院肿瘤医院  杨林

　　潜在可切除结直肠癌肝转移经转化性化疗后，30-38%患者可获得根治性手术（R0）切除（化疗联合靶向药物治疗可使R0切除率提高到60%左右），患者生存期也得到显著延长。但术后80%以上患者会复发。是否所有经转化治疗后临床判断为可切除的患者都应该选择手术切除？考虑到肝切除手术会造成损伤，尤其初诊为需要经转化治疗获得手术机会的患者，往往需要切除的肝脏体积也较大，对患者免疫功能的损伤大，生活质量以及对后续治疗的耐受性可能降低。因此，非常有必要寻找预测肝转移手术切除疗效的因子，从而避免不必要的肝转移切除手术。

　　法国的一个研究团队在这方面做了一些探索性研究。该团队在2016年ASCO会议上曾报道过他们的一项II期研究 (PRODIGE14-ACCORD21-METHEP2)。该研究入组初治的结直肠癌肝转移患者，原发灶可切除或已切除、同时性或异时性肝转移灶为潜在可切除。主要研究终点是经一线治疗（靶向药物联合两药化疗对比靶向药物联合三药化疗）后肝转移灶的R0/R1切除率(Ychou M， ASCO 2016)。共入组256例患者。结果，三药化疗组可显著改善总生存（两药vs.三药的中位OS 36个月vs 未达到，P=0.048），但R0/R1切除率的提高没有达到统计学差异（两药vs 三药的切除率 44.7% vs 55.6%，P=0.087）。

　　该研究前瞻性检测了入组患者的循环肿瘤DNA(ctDNA) 和循环肿瘤细胞(CTCs)水平，在本次ESMO会议上以壁报的形式报道了分析结果。血液标本分别于入组（基线）时、一线治疗1月后和肝转移切除术前收集。在有经验的实验室(Inst. Curie)进行CTCs (CellSearch)和ctDNA (ddPCR， BioRad) 的检测。

　　共153例患者有至少一次血液分析结果。基线时，25/132(19%) 例患者的CTC计数高(定义为≥3个CTC/7.5ml) ，高的CTC计数与同时性肝转移P= 0.03)和肝脏受侵百分比(P= 0.001)相关。基线时KRAS ctDNA检测的阳性率（敏感性）为91%(42/46例患者KRAS突变)，其中6/79(7%)例KRAS野生型患者基线时突变KRAS拷贝数>150/ml。治疗1月后，仅3/108 (3%)例患者CTC计数高，KRAS ctDNA阳性率降低至63% (22/35例KRAS突变肿瘤)。在计划行肝转移切除手术的患者中，术前CTC计数均不高(0/57)，KRAS ctDNA阳性率为19% (4/21例KRAS突变肿瘤) 。而有意思的是，治疗1月后检测CTC计数仍维持高水平以及仍可检测到KRAS突变拷贝这两个因素，与较低的R0/R1切除率（主要研究终点）相关(P= 0.002) 。总生存方面，基线和治疗1月后的CTC计数对OS有影响 (P= 0.001)，而术前ctDNA水平对OS有影响 (P= 0.0001)。

　　该研究的主要发现是经全身化疗联合靶向治疗1月后，如果ctDNA和CTCs仍维持在高水平，预示着术后患者预后仍不好，这些患者可能就没有必要行手术切除转移灶，从而避免了对患者造成不必要的损伤，维持较好的生活质量。这是第一个在潜在可切除结直肠癌肝转移患者中探索通过检测CTCs和ctDNA作为预后和预测因子的可能性的研究。值得进一步在前瞻性研究中进行验证。(Clinical trial ID:NCT01442935)