自从利妥昔单抗于1999年上市以来，B细胞淋巴瘤患者的预后有了突破性改观。近年来，随着人们对淋巴瘤发生发展的分子机制有了更深一步的理解，越来越多的分子学靶标浮出水面，包括免疫治疗在内的新型抗淋巴瘤药物极大地推动了我们朝着淋巴瘤治愈的道路走下去。

 

 

 

　　Daratumumab（DARA）是第一个抗CD38的人源化单克隆抗体，目前已获批用于治疗难治/复发的多发性骨髓瘤患者。既往研究表明B细胞淋巴瘤，如滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等都有CD38的表达，并且在肿瘤微环境中的Treg细胞亦高表达CD38。因此，从理论上来说，DARA有抗B细胞淋巴瘤及调节抗肿瘤免疫微环境的潜能。

 

　　基础研究表明DARA可以在MCL及FL细胞系中诱导显著的ADCC效应，并且可以显著抑制动物模型中肿瘤的生长，改善荷瘤小鼠的总生存。目前数项2期临床研究正在评估DARA单药治疗复发难治FL、MCL及DLBCL的疗效。2015年，一项研究组首次报道结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）高表达CD38，并且与患者较差的预后显著相关。2016年，美国的Hari等报道采用DARA单药治疗进展为NK细胞白血病的难治复发ENKTL取得持久性的完全缓解（NEJM，2016）。目前一项DARA单药治疗难治复发ENKTL的临床1/2期研究正在亚洲国家开展（clinicaltrials.gov， NCT02927925）。

 

　　抗CD-37抗体药物在DLBCL中显示出抗肿瘤效应

 

　　＞80%的B和T细胞淋巴瘤以及100%的CLL都表达CD37。AGS67E，一种抗体药物偶联物（ADC，靶向CD37的抗体与微管蛋白抑制剂MMAE的偶联物），在动物模型中显示出了抗淋巴瘤效应。美国哥伦比亚大学医学中心的一项1期临床研究纳入了50名极为难治复发的淋巴瘤受试者（19例DLBCL，7例FL，4例成人T细胞淋巴瘤，4名蕈样霉菌病，3例外周T细胞淋巴瘤，3例转化的DLBCL，2例MCL，以及8例分类不明的淋巴瘤），采用单药AGS67E治疗。剂量限制性毒性为IV级粒细胞缺乏（常发生于首剂给药后的8-15天），有8名患者出现了I-II级的外周神经病变。疗效方面，有7名患者取得了完全缓解（其中4名为DLBCL），4名取得部分缓解。总体而言，AGS67E的耐受性良好，并且在DLBCL中显示出较强的抗肿瘤活性。

 

 

　　PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体肿瘤以及复发霍奇金淋巴瘤中显示出了卓越的疗效。前期研究表明多种淋巴瘤的肿瘤细胞及微环境中的间质细胞表达PD-L1，提示PD-1/PD-L1通路在介导免疫逃逸方面起到重要的作用。意大利Zinzani教授在难治复发原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）中探索了Pembrolizumab的疗效的安全性。共17名难治复发PMBCL接受单药Pembrolizumab治疗并可进行疗效分析。61%的患者出现药物相关不良事件，但多数为I-II级，并且均不导致治疗的中断；有41%的患者取得缓解，另外35%的患者疾病稳定。中位随访11.3个月，缓解的中位持续时间尚未达到，其中有2名患者已经接受了最长2年的治疗且持续缓解。该研究表明PD-1抑制剂对极为难治复发PMBCL患者的安全性良好、疗效可观，值得进一步扩大研究。

 

　　2016年我们研究组发现ENKTL高表达PD-L1，并且EBV可以通过LMP-1介导的NF-kB通路的活化来诱导PD-L1的过表达，提示PD-1/PD-L1抑制剂具有治疗ENKTL的潜能。2017年香港Kwong教授报道了Pembrolizumab单药治疗左旋门冬酰胺酶失败的难治复发ENKTL患者的疗效。共纳入7名患者，其中5名患者取得持久性的完全缓解，2名患者部分缓解，提示PD-1/PD-L1抑制剂对ENKTL具有极强的抗肿瘤活性。目前一项扩大的2期临床研究正在开展（clinicaltrials.gov， NCT03021057）。

 

　　小结

 

　　总之，近年来新型的抗淋巴瘤药物如雨后春笋般地呈现在我们面前，下一步需要探讨的关键问题就是如何进行精准治疗（生物标记物指导下的靶向药物选择）以及靶向药物与传统化疗药物的优化组合，最大程度地改善淋巴瘤患者的预后。

 

　　专家简介

 

　　

 

　　王亮 副教授

 

　　中山大学附属肿瘤医院，血液肿瘤科，副主任医师，硕士生导师。毕业于北京协和医学院，医学博士。广东省抗癌协会姑息专业委员会青年委员；广东省医疗行业管理协会血液肿瘤学分会常委；广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；美国血液病学协会会员。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的诊治。近5年以第一作者发表血液病相关SCI论文 30篇，主持国自然基金1项，省卫生厅基金1项，中山大学青年教师培育项目、中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目、中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家项目各一项。