编者按：今年6月召开的2018年ASCO年会上，ALEX研究更新数据中，阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的中位PFS达到令人惊艳的34.8个月。在阿来替尼开启肺癌靶向治疗新时代之际，2018 CSCO大会上也掀起了有关ALK阳性肺癌一线治疗新篇章的热议。东部战区总医院（南京军区总医院）肺癌诊疗中心宋勇教授在9月22日的CSCO-STO联合专场中，与国内外肺癌一线大咖分享了ALK 阳性NSCLC的治疗进展。在会后接受《肿瘤瞭望》的专访中，宋勇教授再次肯定了阿来替尼在开启ALK阳性肺癌一线治疗新篇章的同时，也积极促使肺癌走向慢病管理时代。
宋勇教授
《肿瘤瞭望》：目前的ALK 阳性NSCLC治疗中，针对ALK通路的靶向治疗药物主要有哪些？NCCN等国内外权威指南是如何推荐ALK抑制剂的？
宋勇教授：ALK 阳性NSCLC是一组特殊的病人，ALK抑制剂的问世使该类病人的生存预后获得明显改善。目前已经上市的ALK抑制剂主要包括第一代的克唑替尼（Crizotinib），第二代的阿来替尼（Alectinib）和塞瑞替尼（Ceritinib）等；第三代ALK抑制剂仍在上市前的临床研究和申报评审中。
基于ALEX等临床研究中，阿来替尼带来更长久的生存趋势、更持久的药物耐受性，近期更新的NCCN指南（2018.V4）已将其纳入ALK 阳性NSCLC治疗的一线选择，且标注为“优选”的一线治疗方案。此外，ALK抑制的一线选择还有克唑替尼和塞瑞替尼等。可见，目前ALK阳性患者的药物治疗选择还是比较丰富多彩的。随着国内靶向药物可及性的持续改善提高，第二代ALK抑制剂的优秀代表——阿来替尼也获得了CFDA的批准，即将登陆中国市场，造福更多的国内病人。
《肿瘤瞭望》：全球首个头对头研究J-ALEX和ALEX等研究中看到了非常显著的PFS延长，阿来替尼后来居上成为指南推荐用药，本次CSCO大会上也有该研究结果的发布和讨论。请您为我们介绍一下相关的研究结果。
宋勇教授：J-ALEX和ALEX是阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC领域中的两个重要临床研究。近两三年来，在ASCO等重要的国际肿瘤会议，以及WCLC等肺癌专题会议上，都有这两项研究的相关数据公布或讨论。尤其是今年的ASCO年会上，ALEX研究的中期分析数据中，研究者评估的PFS让我们眼前一亮，历史性地达到了34.8个月。创造了肺癌靶向治疗十余年的发展历程中前所未有的PFS新高峰。34.8个月的PFS，意味着ALK阳性NSCLC晚期病人选择服用阿来替尼的治疗，可能会有持续近三年的病情不进展状态，进而获得更长久的生存期和更好的生活质量。
《肿瘤瞭望》：阿来替尼以其优异PFS改善程度而成为一线治疗的新标准，另一方面对于阿来替尼等ALK耐药也有了较清晰的认识，减少了后顾之忧。请您介绍一下相关的ALK耐药研究进展。
宋勇教授：靶向药物的耐药已经讨论了很多年，从携带EGFR突变病人的一代至三代药物的耐药，一直以来均有相关的基础或临床研究试图发现耐药机制及处理对策。ALK阳性NSCLC病人的治疗也同样面临耐药问题。大多数肿瘤治疗药物的转归都是因发生耐药而宣告失败， 耐药似乎是肿瘤病人难以回避的“宿命”，狡黠的肿瘤总是想尽办法来应对人类开发的治疗新药。一代和二代ALK抑制剂的耐药机制是否相同？现有的研究告诉提示，一代和二代ALK抑制剂的耐药机制是不一样的。一代药物发生耐药后经常出现野生型突变，而ALK通路上的改变相对较少；二代药物的耐药发生则更多为ALK通路基因突变所贡献，即所谓的“守门员突变”导致药物和络氨酸激酶不能结合，无法发挥TKI作用。
总体来说，一代药物耐药更多的是旁路机制或者是激发其他通路的变化，这给治疗带来了一定的困难。二代药物的主要耐药突变仍发生在ALK通路上，通过研发新的ALK靶点，即可很好地克服逆转耐药。比如针对阿来替尼耐药突变中的一个重要位点（1202R）而研发的三代药物，可以有效抑制二代耐药后的肿瘤细胞增殖，有较高的治疗应答率，是二代耐药的ALK阳性病人重要的后线治疗。
《肿瘤瞭望》：除了针对ALK通路的靶向治疗以外，免疫治疗或免疫联合治疗等也引起广泛讨论，比如IMpower150研究中“atezolizumab+avastin+化疗”可使OS和PFS均有所改善。对于此类新治疗方法能否成为为此类患者的重要选择，您是如何看待的？
宋勇教授：2018年AACR大会上公布了IMpower150研究数据后引起了广泛关注，大家在各种会议及各种场合都会讨论这个研究结果，将如何改变临床实践，以及联合治疗的研究中可能蕴含的肿瘤生物学机制。IMpower150是让肿瘤微环境的治理和针对肿瘤细胞的治疗合二为一，具有“标本兼治”的特点。这个理论听起来是非常完美的，但是在实际的临床实践中常常因为药物缺乏而很难实施。
随着抗血管生成靶向药物的推陈出新，以及免疫检查点抑制剂单药应用研究中看到的阳性结果，临床医生在单药免疫治疗后，也会将其与化疗联合，最大限度的实现肿瘤标本兼治的目标。IMpower150研究结果已初步达到了研究的预期目标，与单独化疗相比较，联合治疗的病人OS延长了4.5个月。对于ALK阳性的晚期患者而言，4.5个月的PFS延长也是非常难得的跨越式生存获益改善。
不同的联合方案能否成为将来的一线标准方案？对于携带非驱动基因的突变患者，联合治疗有可能成为一种选择。随着药物可及性的提高以及药物更新换代的发展，将来还会有更好的药物问世。药物安全性的提高、经济条件的改善，医保政策的优化等方方面面因素，都可促使联合治疗成为肺癌药物治疗的重要模式。
《肿瘤瞭望》：纵览肺癌药物综合治疗取得的突破性进展，患者生存预后得到明显改善。晚期肺癌患者是否逐渐向“慢性病”发展转变？在肺癌全程管理中应该注意哪些主要问题？
宋勇教授：我们一直以来都希望通过综合治疗手段抑制晚期肺癌进展，逐渐转变为一类慢性发展的疾病。恶性肿瘤具备慢病发展特点通常需要OS达到五年或者五年以上；而我们心目中慢性发展的晚期肺癌病人，理想的OS能够达到八年或更长久，甚至一部分病人可以实现临床治愈。我们现在正走在精准医学的正规之上。为了促进晚期肺癌向慢性病转变，就要在全程管理上狠下功夫。
第一，要对病人进行细致的分层或归类。以往我们认为肺癌是一个单一的疾病，而后发现肺癌可以是两种截然不同的疾病，即非小细胞和小细胞肺癌。再后来我们又把肺癌变成了三种疾病，非小细胞肺癌分成鳞癌和腺癌。随着分子病理诊断内涵的丰富，我们应将肺癌视为同一解剖部位发生的一组不同病理类型的恶性肿瘤。不同病理类型的肺癌具有不同的分子生物学特征，预后转归及治疗方法可能都会有所差异。
另外，机体的免疫状态是非常复杂的。我们应该在免疫治疗前对病人的免疫状态进行客观全面地分析评估。当然，现在我们还没有这种免疫评估的具体方法；但相信随着精准医学理念的深入发展可以让免疫状态评估的设想成为现实。
第二，要及时准确地掌握具体病情，重视全程管理。系统的病历资料应包括病史、查体及重要的辅助检查等，尤其是具体的分子分型诊断以及必要的免疫状态评估等是用药指导的重要依据。重视晚期肺癌诊疗的全程管理，可抓住以下几个“关键词”。
一是“检测优先”，我们不仅仅要知道肺癌的组织学分型，还需要判断其具体的分子分型、免疫学亚型等。随着NGS技术的发展推广，肿瘤相关的基因检测不再是临床难以企及的检查方法。
二是“好药优先”，应该把对生存贡献大的、安全性较好的药物放到治疗推荐的前列。这个概念也符合晚期癌症病人的治疗原则，即尽可能延长总生存期，提高生活质量，让每一位晚期病人活得更好更长。
三是“多学科协作”（MDT）。肺癌是一组异质性较高的疾病，肿瘤的进展变化多端，涉及的治疗或干预方法众多。现代医学发展中，个性化的肿瘤综合治疗决策更强调在MDT模式下实现。最近几年，中国肿瘤学同道也在积极推行MDT。2004年成立的南京军区总医院肺癌诊疗中心，就是在MDT模式下进行肺癌病人诊治的全程管理，取得了非常积极的临床效益。
总而言之，在促进晚期肺癌向慢性病转变的过程中，一方面要积极探索更有效的、更安全的治疗新方法，进一步延长晚期肺癌病人的总生存期；另一方面要在肺癌全程管理中强调准确的诊断评估、合理的用药策略以及高效的MDT模式等问题。
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