随着精准治疗时代到来，众多靶向或免疫治疗药物层出不穷，进一步改善了晚期乳腺癌患者的生存获益。然而，化疗在晚期乳腺癌解救治疗中仍有重要地位。目前国内外指南对进展期乳腺癌推荐以蒽环和紫杉类为基础的序贯化疗，后线治疗选择包括“三滨”（长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨）、多柔比星及铂类药物等，基于疗效和安全性考虑，在我国卡培他滨和长春瑞滨在临床更多用于晚期乳腺癌二线、三线治疗。近年来，随着艾立布林在国内外获批，晚期乳腺癌的化疗格局发生了新变化。艾立布林以其兼顾疗效和安全性的特征，成为MBC患者新的化疗选择。

 

1.艾立布林单药疗效堪比紫杉（RU011201I研究）

 

2020年ASCO大会上报道的RU011201I研究[7]显示，艾立布林与紫杉醇单药一线/二线HER2- MBC患者治疗的疗效相当（mPFS：5.7 vs 5.9个月，P=0.72；mOS：18.1 vs 16.4个月，P=0.75）；而此前一些小规模试验已证明以艾立布林或紫杉醇为基础的一线化疗联合方案疗效相当，比如联合吉西他滨的KCSG BR13-11研究[8]显示总生存（NR vs 21.2个月，P=0.2234）无显著差异，但艾立布林联合方案的周围神经病变发生率更低（59.3% vs 91.5%）；此外还有一些艾立布林联合卡培他滨或其他联合化疗的Ⅰ/Ⅱ试验也有表现不俗的疗效和安全性结果[9]。这些研究表明在联合方案的一线化药选择中，艾立布林或将成为紫杉之后的新选择。

 

▼RU011201I研究主要结果汇总

 

基于艾立布林在既往Ⅲ期研究疗效上的证据，2020年NCCN指南Blocks版[10]，将艾立布林的疗效与紫杉类和蒽环类评级均为4分，而其他类化疗药为3分。

 

2.艾立布林延长TNBC患者OS达5个月

 

蒽环、紫杉问世二十余年以来，研究人员仍致力于探索新作用机制的化药，尤其是可以有效延长OS、减少毒性、提高生活质量的单药化疗方案。2011年发表于《柳叶刀》杂志上的艾立布林3期EMBRACE研究（STUDY-305研究）显示，相较于医生选择的后线治疗方案，艾立布林可显著改善患者OS（13.1 vs 10.6个月，HR 0.81，P=0.041）[1]。在随后的几项关键试验中，艾立布林则开始与几个常用化疗展开较量。

 

STUDY-301研究是对比艾立布林与卡培他滨的3期试验，入组患者为局部进展或转移性乳腺癌、至少经过蒽环及紫杉烷治疗（晚期为≤2线化疗）的乳腺癌患者（n=1102）。初次分析[2]显示在总体人群，艾立布林的生存获益可与卡培他滨相媲美。但随后的几次亚组分析[3，4]显示，相较于卡培他滨，艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月（14.4 vs 9.4个月，HR0.702，P=0.006）、延长HER2阴性人群中位OS 2.6个月（16.1 vs 13.5个月，HR 0.77，P=0.026）；且两组患者的总体TEAE无显著差异（94.0% vs 91.7%），而艾立布林的手足综合征发生率远低于卡培他滨（0.5% vs 48.3%）。非内脏转移分层分析显示，艾立布林比卡培他滨OS显著延长达9.5个月（ 27.8m 对比18.3m ），死亡风险降低49%。

 

301研究TNBC亚组人群OS结果

 

301研究HER2-亚组人群OS结果

 

301研究非内脏转移亚组人群OS

 

STUDY-304研究则是由中国学者领导的另一项对比艾立布林与长春瑞滨的Ⅲ期试验，入组患者为既往2-5次化疗的局部复发或转移性乳腺癌（n=530），2019年发表于《欧洲癌症杂志》（EJC）的初次分析[5]显示达到了主要终点，相较于长春瑞滨，艾立布林可显著延长患者PFS（2.8 vs 2.8个月，HR 0.80，95%CI 0.65-0.98，P=0.036；敏感性分析为3.7 vs 3.1个月，P=0.019）。

 

在复旦大学附属肿瘤医院的亚组分析[6]中显示，艾立布林的神经毒性显著低于长春瑞滨（无神经症状时间：35.3 vs 34.6周，P=0.046；2周无自主神经病发生率：76.4% vs 71%，P=0.008）。

▲304研究ITT人群PFS结果

 

艾立布林是继紫杉、蒽环以后近20年来单药头对头3期化疗研究中唯一看到OS获益的新化药，其在国外上市以来积累的众多真实世界研究也验证了在MBC后线治疗中的疗效和安全性。基于中国304研究的积极结果，2019年7月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准甲磺酸艾立布林（海乐卫®）上市，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识( 2018版)和中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019版）均推荐艾立布林为晚期乳腺癌的常用化疗药，2020 CSCO BC 指南也推荐艾立布林作为既往蒽环类和紫杉类治疗失败的单药化疗药。至此，中国晚期乳腺癌的化疗选择实现了与国际同步，形成了在蒽环、紫杉后艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨“三足鼎立”的新格局。

 

3.艾立布林在精准治疗时代展现良好联合应用前景

 

近年来，各类靶向治疗、免疫治疗的新药研发拉开乳腺癌“精准治疗”的序幕，并探索越来越多的基于化疗的联合方案，以期进一步提高晚期乳腺癌患者的总生存率。在众多联合方案中，紫杉类以其疗效显著、相对低毒而成为首选化药搭档。

 

对于HER2阳性晚期乳腺癌，THP（紫杉+曲妥+帕妥）双靶方案已经成为标准的一线治疗。一项探索EHP（艾立布林+HP）一线治疗HER2阳性MBC的Ⅱ期试验[11]显示，该联合方案治疗下的ORR可达80%，临床获益率（CBR）为84%，中位PFS为23.1个月，与CLEOPATRA研究数据（ORR 80.2%；PFS 18.5个月）不相上下，甚至有所超越；在毒性方面，EHP方案安全耐受性良好，3-4级TEAEs发生率为44.0%，未见发热性中性粒细胞减少和心脏不良事件发生。另一项EHP方案的Ⅲ期试验（NCT03264547）也已经开始招募患者，期待未来的初步分析结果。

 

▲艾立布林联合曲帕双靶的Ⅱ期试验结果

 

近年来，PD-1/L1免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期TNBC也取得了较大突破。一项艾立布林联合帕博利珠单抗（抗PD-1）治疗mTNBC的Ⅰb/Ⅱ期试验[12]显示了较好的抗肿瘤活性，其ORR和CBR分别为33.3%和41%；且AEs与以往单药治疗研究一致。此外，艾立布林联合PARP抑制剂、mTOR抑制剂等其他新型靶向联合方案也已经有相关研究开展。期待这些联合方案的探索能够获得积极结果，届时将确立新的晚期乳腺癌一线化药格局。

 

总结

 

　

从单药头对头PK的晚期乳腺癌临床试验中，STUDY-301关键Ⅲ期试验显示艾立布林与卡培他滨早线使用的疗效相当，在三阴性乳腺癌中更优。基于STUDY-304研究，它的单药疗效优于长春瑞滨。NCCN指南中，艾立布林是继蒽环类和紫杉类抗癌药物后级别评定唯一达到4分的乳腺癌化疗药物。它在一线治疗方面，未来将探索更多以艾立布林为基础的联合方案，为晚期乳腺癌患者提供更多选择。

 

参考文献

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1.Cortes J， et al. Lancet. 2011;377(9769):914‐923.

2.Kaufman PA， et al. J Clin Oncol 2015; 33(6):594-601.

3.Twelves C， Awada A， Cortes J， et al. Breast Cancer (Auckl). 2016;10:77–84.

4.Pivot X， et al. Breast Cancer. 2018;25(3):370‐374.

5.Yuan P， Hu X， Sun T， et al. Eur J Cancer. 2019;112:57‐65.

6.Wu Y， et al.. Support Care Cancer. 2019;10.1007/s00520-019-05112-5.

7.Minetta C. Liu， et al. ASCO 2020; abstract 1016.

8.Park YH， et al. Eur J Cancer 2017; 86:385-393.

9.Twelves C， et al. Br J Cancer 2019; 120(6):579-586.

10.NCCN Evidence Blocks for Breast Cancer（Version 1.2020）

11.Inoue K.， et al. Investigational new drugs， 37(3)， 538–547.

12.Tolaney SM， et al. 2016 SABCS P5-15-02.

 

专家简介

 

胡夕春

主任医师，教授，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

复旦大学附属肿瘤医院临床试验机构常务副主任

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

上海市化疗质控中心主任

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员