编者按：急性髓系白血病（AML）是成人白血病中最常见的类型，疾病进展迅速，且多为老年患者。中国的AML发病率为男性1.4/100，000和女性1.2/100，000[1]，伴随着人口老龄化，中国AML发病率呈逐年上升趋势，其中尤以老年和复发或难治性患者预后较差。大约6%～10%的AML患者携带IDH1突变，这种基因突变会导致细胞中2-HG过量蓄积，造成造血干细胞分化阻滞，促进AML发生，并与预后不良相关。Ivosidenib是一种强效、口服、靶向的突变型IDH1小分子抑制剂，基于AG120-C-001研究结果[2]，2018年7月FDA批准ivosidenib用于治疗携带IDH1敏感突变的复发或难治的AML（R/R AML）成人患者。目前已经在中国获批的AML疗法中，还没有专门针对该患者群体的有效产品。CS3010-101桥接注册研究为首个ivosidenib在中国携带IDH1敏感突变的R/R AML患者中的临床研究，研究数据被国际学术界高度认可，初次亮相即入选为ESMO 2021大会的优选口头报告（大会摘要号：825O）。中国医学科学院血液病医院·血液学研究所王建祥教授团队孙明媛博士在大会上进行了口头发言。
编者按：急性髓系白血病（AML）是成人白血病中最常见的类型，疾病进展迅速，且多为老年患者。中国的AML发病率为男性1.4/100，000和女性1.2/100，000[1]，伴随着人口老龄化，中国AML发病率呈逐年上升趋势，其中尤以老年和复发或难治性患者预后较差。大约6%～10%的AML患者携带IDH1突变，这种基因突变会导致细胞中2-HG过量蓄积，造成造血干细胞分化阻滞，促进AML发生，并与预后不良相关。Ivosidenib是一种强效、口服、靶向的突变型IDH1小分子抑制剂，基于AG120-C-001研究结果[2]，2018年7月FDA批准ivosidenib用于治疗携带IDH1敏感突变的复发或难治的AML（R/R AML）成人患者。目前已经在中国获批的AML疗法中，还没有专门针对该患者群体的有效产品。CS3010-101桥接注册研究为首个ivosidenib在中国携带IDH1敏感突变的R/R AML患者中的临床研究，研究数据被国际学术界高度认可，初次亮相即入选为ESMO 2021大会的优选口头报告（大会摘要号：825O）。中国医学科学院血液病医院·血液学研究所王建祥教授团队孙明媛博士在大会上进行了口头发言。
研究方法
该研究共纳入30例携带IDH1 R132基因突变的成年复发难治的急性髓系白血病（R/R AML）患者，其中有10例患者接受密集采血以评估PK/PD特征。所有受试者均接受500 mg每天一次的ivosidenib连续口服给药，以28天为一个周期，周期之间不设间隔（图1）。所有患者的治疗效果和治疗决策将由研究者根据改良的IWG疗效评价标准进行评定。
图1、研究设计流程图
研究结果
截至2021年5月20日，共有30例患者接受了至少一次ivosidenib单药口服给药治疗，其中9例患者仍在接受治疗。在预先指定的密集采血PK/PD可评估患者中，单次给药后，药物吸收迅速，中位 Tmax为3.98小时，Cmax为4730 ng/mL， AUC0-24为62100 ng*h/mL。每日500mg重复给药后，中位Tmax 为2小时，达到稳态时未见明显药物蓄积。
在30例可评估患者中，主要疗效终点完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率为36.7% (11/30)，11例患者均达到CR，其中5例年龄≥65岁。12个月的CR+CRh的持续缓解率估计值为90.9%。达CR+CRh的中位时间为3.68个月(范围:1.0-6.5)。2例(6.7%)患者在达到CR或CRh后接受造血干细胞移植。中位的无事件生存期为5.52个月，中位总生存期为9.1个月。
表1、30例患者接受ivosidenib单药口服治疗效果
所有患者均报告了治疗期间的不良事件(TEAEs)。有26例(86.7%)患者报告了≥3级TEAEs，最常见的是血小板计数减少(36.7%)，贫血(36.7%)，中性粒细胞计数减少(33.3%)。观察ivosidenib治疗后患者的血象随时间变化趋势，并未发现有骨髓抑制现象。除此之外，ivosidenib导致减量、中断和停药等严重后果的AE并不常见，总体而言安全性良好，未发现非预期的不良事件，特别关注的不良事件发生比例未见高于AG120-C-001研究，且均可通过方案指导以及临床常规管理得到有效的监测和控制。
研究者说
——王建祥教授 中国医学科学院血液病医院·血液学研究所
目前AML的治疗仍然面临着挑战，大部分AML患者在缓解后仍会复发，且R/R AML患者的预后通常较差。既往R/R AML患者缺少可及的有效治疗药物，临床缓解率低，即使应用强化疗方案，这部分患者的有效率也极低，而靶向IDH1突变的药物ivosidenib的问世为携带IDH1突变的R/R AML患者带来了新选择。
和以往的靶向药物作用机制有所不同，靶向IDH1和IDH2的抑制剂可以通过表观遗传学的调节来诱导白血病细胞的分化，把白血病细胞教育分化成为成熟的血细胞，使患者的血象得到明显的改善，降低发生重度骨髓抑制、感染的风险，生活质量得以明显提高。IDH1突变是一种相对常见的突变，在我国AML患者大约能够占到7%-10%。目前国内尚无靶向IDH1突变治疗药物上市，我们正面临急迫的临床治疗需求。尤其对于老年AML，他们对化疗的耐受性不高，在伴有DH1突变的老年AML患者里面，IDH1抑制剂更有它应用的价值和前景。2020年，ivosidenib被中国国家药品审评中心纳入“临床急需境外新药名单（第三批）”，获得快速通道审评审批资格。
CS3010-101研究为ivosidenib国内首个桥接注册研究，ivosidenib在中国携带IDH1敏感突变的R/R AML患者观察到的药代动力学特征、安全性和有效性数据与在美国和法国进行的AG120-C-001研究人群中观察到的数据基本一致。基于在国际和国内注册临床研究中所显示出来的在携带IDH1突变R/R AML患者中良好疗效和安全性，ivosidenib以其明确的临床优势，被列入了2020版《CSCO恶性血液病诊疗指南》。
参考文献：
1 Miranda-Filho A， Pi?eros M， Ferlay J， et al. Epidemiological patterns of leukaemia in 184 countries: a population-based study. Lancet Haematol. 2018 Jan;5(1):e14-e24.
2 DiNardo CD， Stein EM， de Botton S， et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML.N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2386-2398.
专家简介
王建祥
主任医师，教授，博导
中国医学科学院血液病医院副所院长
中华医学会血液学分会 第十届主任委员
中国医师协会血液科医师分会 副会长
中国医师协会内科医师分会 副会长
国家血液系统疾病临床医学研究中心 主任
J Hematol & Oncol (IF11.059) 副主编
中华血液学杂志 主编（2012-2016）
中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员 （2012-2015）
“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南
NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)
孙明媛
中国医学科学院血液病医院临床试验研究中心主治医师
天津市抗衰老学会血液病防治专业委员会委员
主要负责血液肿瘤相关新药临床试验二十余项。
参与国家科技重大专项 “血液系统疾病新药临床评价技术平台建设”子课题。
京公网安备 11010502033352号