编者按：2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。2021，注定是不平凡的一年！在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH·中国研究者说”，邀请这些榜上有例的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。

 

本期我们荣幸地邀请到中国医学科学院血液病医院易树华教授，分享团队有关中国毛细胞白血病-变异型的相关研究（ASH摘要号：3547）。研究结果显示，中国患者发病年龄较小，核苷类似物联合利妥昔单抗治疗是非常有效的一种治疗方法。

 

 

Purine Nucleoside Analogs Plus Rituximab Is an Effective Treatment Choice for Hairy Cell Leukemia-Variant: Results from a Single Center in China

 

 

毛细胞白血病-变异型（HCL-v）是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，在2016版WHO分型中被归类为脾B细胞淋巴瘤/白血病，未分类。由于非常罕见，该病的临床和实验室特征以及治疗策略仍不明确。在这项中国大型队列研究中，我们首次报道了中国HCL-v的疾病特征和多种治疗方案的疗效。

 

 

1990年6月至2021年2月，中国医学科学院血液病医院诊断了33例HCL-v，研究者对这些患者的疾病特征和治疗结果进行了分析，分析重点是临床表现、免疫表型、分子改变以及多种一线治疗的疗效。

 

 

患者诊断时的中位年龄59岁（范围，34-79岁），男性23例，女性10例。腹部肿块和相关体征（n=22）以及异常的全血细胞计数（n=9）是最常见主诉。32例患者（97.0%）存在脾大，其中26例（78.8%）为巨脾；23例（69.7%）和5例患者（15.2%）存在白细胞增多和中性粒细胞减少，中位白细胞计数21.58×109/L（范围，1.34-224.59×109/L）。流式细胞术检测骨髓白血病细胞中位百分比为33%（范围，6.2%-96%），几乎所有患者的单克隆B细胞都表达泛B细胞抗原（CD19、CD20、CD22、CD79b）（表），所有患者的CD11c都是阳性，20/26例患者（76.9%）CD103阳性，30/33例患者（90.9%）CD25阴性，20/26例患者（76.9%）CD23阴性，患者通常表达（15/21，71.4%）CD200。病理方面，20/27例患者（74.1%）骨髓中肿瘤细胞呈间质浸润模式 ，免疫组化Annexin A1均阴性（n=12）。核型分析显示，10/24例患者（41.7%）存在核型异常，其中6例为复杂核型。原位荧光杂交分析显示，4/20例患者（20.0%）存在TP53缺失，5/16例患者（31.3%）存在IGH易位。所有患者BRAF V600E突变都是阴性（n=20）。2/14例患者（16.7%）通过二代测序检测到TP53突变，16/19例患者（84.2%）显示单克隆IGHV重排，最常见的重排片段是VH4-34（n=3，18.8%），6/17例患者（35.3%）IGHV呈未突变状态，使用VH4-34片段的患者IGHV均为未突变状态。最终31例患者需要治疗，治疗选择包括11例患者干扰素-α（IFN-α），5例患者苯丁酸氮芥（CLB），3例患者单独嘌呤核苷类似物（PNA），9例患者PNA+利妥昔单抗，4例接受IFN-α或CLB治疗的患者也接受了脾切除术。接受PNA+利妥昔单抗治疗患者的客观缓解率为100%，接受其他治疗患者为77%。与其他方案相比，PNA+利妥昔单抗治疗患者的完全缓解率更高（75%和12%，p=0.004）。中位随访32个月（范围，3-207），14/29例患者（48.3%）至少经历一次复发或进展，7例（24.1%）患者复发≥2次，值得注意的是，1例患者发生弥漫大B细胞淋巴瘤转化。中位PFS和OS为31个月（95%CI 25.5-36.5）和70个月（95%CI 50.5-89.5）。PNA+利妥昔单抗治疗患者的PFS优于其他治疗患者（3年PFS率80%[95%CI 20-97]和10%[95%CI 1-35]，P=0.012，图A），但两组的3年OS率（100%[95%CI 100-100]与43%（95%CI 10-73，P=0.128，图B））没有显著差异。

 

 

 

HCL-v是一种罕见疾病，具有特异性的临床表现和免疫表型特征，但与经典毛细胞白血病或其他脾B细胞淋巴瘤有重叠。总体而言，HCL-v是一种不断复发或进展的惰性淋巴瘤，一线使用PNA联合利妥昔单抗治疗可以获得更深度和更长时间的缓解。

 

 

这里要介绍一种罕见疾病，毛细胞白血病-变异型的临床特点以及它的治疗结果。毛细胞白血病-变异型是一种非常罕见的疾病，发病率占所有慢性淋巴细胞增殖性疾病的0.4%，以老年患者多见，西方国家中位发病年龄70岁。该病的主要表现是脾大即腹胀，以及白细胞升高、贫血和血小板减少。中位生存时间7-9年，相对于其他惰性淋巴瘤而言，更具有一定的侵袭性，但相对于侵袭性淋巴瘤而言，又较为惰性。由于这种疾病非常罕见，对它的研究非常少，国际上报道该病最多的是美国和英国，各有一个35例的报道，其他报道都是几例、十几例或二十例。

 

该病患者以血象改变为主要表现，就诊血液科的概率比较大。从上世纪90年代到2020年期间，我们共收集了33例毛细胞白血病-变异型患者的信息，并对这些信息进行了全面分析，包括临床特点、诊断要素、免疫表型特点、细胞遗传学特点以及治疗与预后，从中发现了一些非常重要的信息，为该病的治疗选择提供了一些帮助。

 

中国的毛细胞白血病-变异型患者的发病年龄较西方患者小，中位发病年龄59岁，较西方患者年轻10岁左右，近几年该病呈发病率增高趋势。患者主要表现为白细胞增多、腹胀腹痛、乏力、血小板减少等，与其他研究的报道类似。免疫表型CD11c阳性，CD103、CD200弱阳性，CD25和CD123阴性，TRAP以及Annexin A1表达阴性。既往报道中有关细胞遗传学方面的研究比较少，这项研究中很多患者进行了免疫荧光原位杂交以及IGHV片段使用检测，发现TP53基因缺失即17p-患者较多，发生率20%，另外有1/4患者为复杂核型，提示这部分患者预后相对较差，需关注这些患者的治疗和疗效。33例患者中31例患者有治疗指征，接受了各种类型的治疗，11例接受干扰素治疗，5例接受瘤可然治疗，3例接受单药克拉屈滨或氟达拉滨治疗，5例接受克拉屈滨联合利妥昔单抗即CD20单抗治疗，还有4例接受苯达莫司汀联合CD20单抗治疗。我们知道克拉屈滨是毛细胞白血病非常有效的治疗药物，但是克拉屈滨单药对毛细胞白血病-变异型的疗效并不理想。考虑到克拉屈滨和苯达莫司汀都属于核苷类似物，所以将接受这类治疗的患者都划分至核苷类似物联合利妥昔单抗治疗组。我们发现该组患者的治疗反应率和完全缓解率较其他治疗患者明显增高：核苷类似物联合利妥昔单抗治疗组和其他治疗组患者的客观缓解分别为100%和65%，完全缓解率分别为88%和5%，其中两组完全缓解率具有明显统计学差异。患者中位随访32个月，中位无进展生存30个月，中位总生存70个月，与国外报道比较一致。接受不同治疗方式患者的长期生存非常不一样，核苷类似物联合利妥昔单抗治疗患者的3年无进展生存率42%，其他治疗方式治疗患者的3年无进展生存率14%，二者具有显著差异；在总生存方面，核苷类似物联合利妥昔单抗治疗患者的3年总生存率100%，其他治疗方式患者只有73%，相信随着随访时间延长，一线接受核苷类似物联合利妥昔单抗治疗的患者也能获得更多生存获益。。

 

这项大系列研究首次通过真实世界研究证实中国毛细胞白血病-变异型这种罕见疾病的临床特点以及治疗反应，同时首次报道了核苷类似物联合利妥昔单抗治疗该疾病是非常有效的方案，为未来将该治疗方案纳入指南提供了依据。我个人认为，未来可以在一线治疗中更多选用核苷类似物联合利妥昔单抗这种治疗方式来治疗毛细胞白血病-变异型。

 

专家简介

 

易树华教授

 

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

 

国家血液系统疾病临床医学研究中心 

 

副主任医师    硕士研究生导师

 

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组 委员

 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长

 

中国华氏巨球蛋白血症工作组 组长

 

中国滤泡性淋巴瘤工作组 副组长

 

中国免疫学会血液免疫分会 委员

 

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 候任主任委员

 

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员

 

天津市医疗健康学会血液学专委会第一届 委员

 

天津市血液与再生医学会第一届 委员

 

天津市中西医结合学会专业委员会青年 委员

 

2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心 访问学者

 

2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心 博士后

 

以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著5部。

 

获得国家自然科学基金3项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。