对于应用生物类似药的长期生存获益和安全性始终是大多数患者和临床医生最关心的问题。由中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河院士牵头开展的汉曲优?（曲妥珠单抗）国际多中心Ⅲ期临床试验HLX02-BC01（临床试验号：NCT03084237；欧洲临床试验号：2016-000206-10）的最终分析结果——3年总生存率（OS）近期正式公布。在此之前，该研究的中期分析结果已经在生物药领域老牌权威杂志Biodrugs上进行了发表。此次，《肿瘤瞭望》特邀采访到该国际多中心临床试验的牵头人徐兵河院士。希望通过此次采访，不仅能向大家介绍汉曲优?Ⅲ期临床试验及最终结果，更能为广大临床医生和患者使用曲妥珠单抗生物类似药提供更多的用药信心，并对汉曲优?临床应用前景描述出一条清晰的路径。
编者按：对于应用生物类似药的长期生存获益和安全性始终是大多数患者和临床医生最关心的问题。由中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河院士牵头开展的汉曲优®（曲妥珠单抗）国际多中心Ⅲ期临床试验HLX02-BC01（临床试验号：NCT03084237；欧洲临床试验号：2016-000206-10）的最终分析结果——3年总生存率（OS）近期正式公布。在此之前，该研究的中期分析结果已经在生物药领域老牌权威杂志Biodrugs上进行了发表。此次，《肿瘤瞭望》特邀采访到该国际多中心临床试验的牵头人徐兵河院士。希望通过此次采访，不仅能向大家介绍汉曲优®Ⅲ期临床试验及最终结果，更能为广大临床医生和患者使用曲妥珠单抗生物类似药提供更多的用药信心，并对汉曲优®临床应用前景描述出一条清晰的路径。
01
《肿瘤瞭望》：汉曲优®是首个“中欧双批”的中国籍曲妥珠单抗生物类似药，作为该药物Ⅲ期临床试验的牵头专家，您能否从该研究的方案设计角度介绍一下为何其能够同时获得中国NMPA和欧洲EMA两大药监部门的批准上市？
徐兵河院士：曲妥珠单抗凭借显著的抗肿瘤效果和初期高昂的价格，在业界一直备受关注。随着我国产业创新能力和技术水平的提升，国家药监部门大力支持生物类似药的研发，其中重点就包括曲妥珠单抗生物类似药，以致力于提高药物可及性，最终实现以平价药惠及患者的目的。其实，国内有多家企业布局曲妥珠单抗生物类似药的研发，但唯独汉曲优®Ⅲ期临床试验HLX02-BC01设计的是随机、双盲、国际多中心研究，也充分说明了申报企业在研发之初就瞄准了国际市场，对标了国际标准。
HLX02-BC01参研中心分布于中国、菲律宾、波兰、乌克兰等89个医学中心，其中57个中心分布在中国，该研究旨在评估汉曲优®和欧洲市售曲妥珠单抗（EU-曲妥珠单抗）在未经系统治疗的HER2阳性复发性或转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性。由于生物类似药需要比较与参照药之间是否存在相似性，因此该研究为等效性设计。经筛选共计入组了649例受试者，这也是国内HER2阳性乳腺癌中样本量最大的生物类似药临床研究。受试者按照1∶1的比例随机分为两组，分别静脉注射给予汉曲优®联合多西他赛或EU-曲妥珠单抗联合多西他赛（初始剂量为8 mg/kg，随后每三周注射6 mg/kg药品至12个月）。研究的主要终点为24周的总缓解率（ORR24w），其他指标作为次要研究终点进行评估（图1）。
图1. 汉曲优®（HLX02）Ⅲ期临床研究的试验设计
对于为何选择EU-曲妥珠单抗作为参照药，以及为何选择ORR24w作为主要研究终点，初期许多专家一直比较疑惑，但这也恰恰是该研究布局国际市场的点睛之笔。对于主要终点的选择，由于生物类似药临床试验的目的是甄别出候选药与参照药的临床疗效差异，因此需要选择最敏感的指标作为主要终点。在经过与中国NMPA与欧洲EMA两大药监部门的共同协商后，一致推荐将直接反映药物作用活性的客观缓解率（ORR）作为晚期一线研究设计的最敏感指标，即主要研究终点，而肿瘤新药临床试验中常用的疗效终点无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等由于并不是最敏感的指标，作为了次要终点进行评估。
对于参照药选择EU-曲妥珠单抗，是源于《欧洲药典》严禁肠胃外输液添加抗菌防腐剂，因而欧洲市场上使用的曲妥珠单抗与我国不同，其规格为150mg，且不含1.1%苯甲醇稀释液，所以在该研究为了同时满足国内外临床试验审评要求，选择了更加严格的EU-曲妥珠单抗作为参照药。因此，从以上试验设计上处处体现了汉曲优®为“出海”所做的准备。
02
《肿瘤瞭望》：您能否跟大家介绍一下HLX02-BC01的研究结果？临床专家比较关注长期生存数据，对于此次公布的3年OS率数据，您认为能否消除临床专家的疑虑？
徐兵河院士：该项研究结果曾多次在国际学术会议上进行发表或展示。2019年CSCO大会上首次展示了HLX02-BC01的亚组分析结果，并于2019年ESMO大会及ESMO Asia大会上报告了该试验用药24周的有效性、安全性数据。2020年ESMO大会上，该研究随访1年的有效性、安全性数据和群体药代动力学数据进一步披露。此外，该研究的临床获益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、缓解期（DoR）和无进展生存期（PFS）等研究数据也于2020年第十二届欧洲乳腺癌大会（EBCC）上公布。2021年4月，在生物药领域老牌权威杂志Biodrugs发表了该研究的主要终点、次要终点和安全性等数据。
结果显示：汉曲优®组（n=324）和EU-曲妥珠单抗组（n=325）的24周客观缓解率（ORR24w）分别为71.3%和71.4%，组间差异为-0.1%（95%置信区间：-7%，6.9%），完全落在预设的等效范围内（±13.5%）。在全部次要疗效终点评估中未观察到两治疗组具有统计学意义上的差异。在治疗第24周，汉曲优®组和EU-曲妥珠单抗组表现为CR（5.2% vs. 3.7%）或PR（66% vs. 67.7%）的患者比例相似（表1）。中位DoR（10.61个月 vs. 10.22个月：HR=0.79；P=0.103）和中位PFS（11.73个月 vs. 10.55个月：HR=0.83；P=0.086）在两组之间无统计学差异。随访至2年，汉曲优®组中位OS未达到，EU-曲妥珠单抗组的中位OS为28.5个月（HR=0.85，P=0.388）。汉曲优®和EU-曲妥珠单抗的安全性和免疫原性结果相似，每组中各有0.6%（2例）的患者抗药抗体呈现阳性。研究结果充分证明，汉曲优®与原研曲妥珠单抗在招募的全球各地区的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者中具有相似的疗效和安全性。
▽ 表1. 汉曲优®（HLX02）和EU-曲妥珠单抗组治疗达到8个周期的肿瘤客观缓解率（ITT分析集）
此次，我们借助肿瘤瞭望平台公布HLX02-BC01随访3年时最终分析结果：汉曲优®组和EU-曲妥珠单抗组的中位DoR（10.61个月 vs. 10.25个月：HR=0.86；P=0.262）和中位PFS（11.73个月 vs. 10.55个月：HR=0.86；P=0.158）与之前差异不大，均无统计学差异（图2）。汉曲优®和EU-曲妥珠单抗两组3年OS率分别为57.5% vs.54.0% ，P=0.229，无显著统计学差异（图3，表2）。
图2. 研究者评估的无进展生存期 （PFS）Kaplan-Meier曲线
图3. 研究者评估的总生存期 （OS） Kaplan-Meier曲线
▽ 表2. 汉曲优®（HLX02）和EU-曲妥珠单抗组的OS结果比较
基于以上惊艳的研究结果，汉曲优®与EU-曲妥珠单抗组相比，在疗效、安全性和免疫原性方面均无临床意义的差别。2020年7月和8月，汉曲优®先后在欧盟和中国获得批准上市，成为了首个中欧双批的国产单抗生物类似药，以对标国际标准的质量开启了中国生物医药研发成果的国际化新篇章。相信无论基于主要疗效指标还是长期生存指标，都足以支持汉曲优®作为HER2阳性乳腺癌领域可负担的、高品质的治疗新选择。
03
《肿瘤瞭望》：在多项鼓励生物类似药研发的相关政策陆续出台的大环境下，今后会有更多的生物类似药进入临床使用，您如何看待生物类似药的今天和明天？
徐兵河院士：生物制剂在肿瘤治疗中占据着举足轻重的地位，但是由于这类药物存在研发难度大、技术壁垒高、投入资金多等特点，致使生物制剂价格高昂，因此，有相当一部分患者不能承担生物药的高昂费用。2017年10月国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中提到，为提高公众用药的可及性，要求完善相关研究和评价技术指导原则，支持生物类似药的研发。因此，国家一直鼓励有实力的企业，针对专利到期的生物药研发其生物类似药，以从源头上打破原研药一家独大局面，促进药品降价，提高药物可及性，真真切切地解决民生问题。2019年国内第一个真正意义上的生物类似药获批上市之后，截至目前中国自主研发生产的单抗类生物类似药获批已达21个，充分印证了国家对于生物类似药研发的大力支持。
生物类似药的快速发展，也推动着国家相关法规的完善。为更好地满足患者临床可及性，国家药监局积极吸收国际生物类似药研发经验，参照国际公认的最权威的欧洲EMA和美国FDA药物审评标准，为我国生物类似药的科学研发和评价也制定了技术性指导建议，从2015年国家药监局药审中心（CDE）发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》后，CDE已经先后颁布了15项指导原则，其中也包括像《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》这种结合单一药品特点，量身定制的指导性文件，使得生物类似药的研发更加规范，以对标国际的品质，服务于广大患者。
完善的法规保障了产品的质量，因此生物类似药获批之后也很快被各大权威指南接受。以曲妥珠单抗生物类似药为例，汉曲优®于2020年8月于我国上市，同年10月，由国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会联合制订的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》中就将生物类似药写入了指南，明确支持将国内获批相关适应证的生物类似药和新药用于乳腺癌的治疗。次年，无论是由中国临床肿瘤学会（CSCO）制订的乳腺癌诊疗指南（2021版）和胃癌诊疗指南（2021版），还是由中国抗癌协会（CACA）制订的乳腺癌诊疗指南与规范（2021版），也均将曲妥珠单抗生物类似药纳入指南，规范了其临床应用。这些指南的更新也顺应了国际的趋势，无论是美国NCCN还是欧洲ESMO同样在相应指南上明确了生物类似药与原研药具备同等的适应症使用范围。相信，因为有了临床指南的客观推荐，也将增加医生和患者使用的信心。
徐兵河
中国工程院院士
肿瘤内科专家，北京协和医学院长聘教授，博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
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