以曲妥珠单抗（H）为基础的单靶治疗可显著改善HER2+乳腺癌患者的预后，但部分人群在治疗数年后仍会发生复发转移，需要强化治疗。APHINITY试验1，2和KAITLIN试验3确立了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）双靶治疗作为HER2+且LN+乳腺癌的标准辅助治疗方案，然而HER2+且LN-的患者是否需要双靶治疗仍存在一定争议。

因此，作者收集了单靶治疗时代来自监测、流行病学和结果（SEER）数据库2010年至2017年（HP双靶治疗获得FDA批准之前）确诊的HER2+且LN-乳腺癌患者的数据，探究该人群中与生存结果相关的高危因素，并建立预后列线图模型，通过筛选生存结局较差的亚组，以期为双靶时代精准治疗提供参考。

在SEER数据库中，根据以下标准提取目标人群:（Ⅰ）确诊时间在2010年1月1日至2016年12月31日；（Ⅱ）女性患者；（Ⅲ）经组织学证实的恶性乳腺癌；（Ⅳ）原发灶状态已知，且非原位癌；（Ⅴ）无远处转移；（Ⅵ） HER2+且LN-；（Ⅶ）接受过化疗和乳腺癌切除术；（Ⅷ）生存数据完整且可及；（Ⅸ）有医疗保险；（Ⅹ）所有纳入的患者参数均明确，包括年龄、种族、肿瘤位置、病理分级、临床T分期、激素受体（HR）状态、放疗状态和手术类型。

本研究共纳入13755例早期HER2+且LN-乳腺癌患者，平均年龄55.82岁（IQR，48～64岁）。病理分级为Ⅰ级仅占4.6%，而Ⅱ级（37.0%）和Ⅲ级（58.4%）肿瘤占多数。大多数患者的原发灶为T1期（60.2%），T分期越高，所占比例越低。在激素受体方面，ER+/PR+约占总数的一半（51.7%），而ER+/PR-或ER-/PR+占20.2%，ER-/PR-占28.1%。在手术方式和放疗的选择上，大部分患者行乳房全切术不加放疗（36.7%）或部分乳房切除术加放疗（45.2%）。

在不同年龄组中，80岁以上年龄组的BCSS（HR=5.22，95%CI：1.19～22.83，P=0.028）与OS（HR=6.20，95%CI：1.87～20.58， P=0.003）风险显著高于其他组，这可能与80岁以上患者固有的高死亡率有关。就种族而言，其他种族与白人种族之间的差异可能与各种复杂的社会经济因素有关，因此不予考虑。T2患者（HR=1.85，95%CI：1.46～2.34，P＜0.001）和T3或T4患者（HR=2.38，95%Cl：1.55～3.66，P＜0.001）的总死亡风险明显高于T1患者。

在四种激素受体类型中，ER+/PR+状态的死亡风险最低，而ER-/PR-患者BCSS（HR=2.23， 95%CI：1.58～3.15，P＜0.001）和OS（HR=1.46，95%CI：1.13～1.90，P=0.004）风险均显著升高。行部分乳房切除术不加放疗（HR=1.95，95%CI：2.61～1.45，P＜0.001）和乳房全切加放疗（HR=1.70，95%CI，2.59～1.12，P=0.013）的全因死亡风险比对照组（乳房全切不加放疗）更高，而行部分乳房切除术加放疗（HR=0.69， 95%CI：0.91～0.52，P=0.008）比对照组死亡风险低。

本研究使用多因素Cox回归筛选出与生存结局相关的变量建立了3年和5年BCSS与OS预后列线图（图2），采用bootstrap法进行内部验证，列线图证实了列线图预测的生存率与实际生存率具有很好的一致性（图3）。计算得到BCSS和OS的C-index分别为0.773（95%CI：0.740～0.806）和0.764（95%CI：0.737～0.791），同样证实了模型的可信度。

图 2：乳腺癌相关生存（BCSS）与总生存（OS）的3年与5年预后列线图

在HER2+且LN-乳腺癌患者中，T分期高，HR-和行乳房部分切除术不加放疗的患者的BCSS和OS较差。预后列线图可用于临床实践，根据临床病理变量评估HER2+且LN-乳腺癌患者的个体生存风险，作者建议列线图总分高的患者（T3或T4期、ER-/PR-、行乳房部分切除术不加放疗）进行双靶（HP）辅助治疗。

专家简介