编者按：2022年9月26日，柳叶刀子刊eClinicalMedicine（IF：17.033）发表了中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授、依荷芭丽•迟教授领导的多中心、Ⅱ期STEM研究成果论文。此为全球首个在胰腺和非胰腺（包括高分化的NET G3）神经内分泌肿瘤（NETs）患者中，开展前瞻性替莫唑胺联合替吉奥为基础化疗方案的有效性和安全性研究，且首次前瞻性证实MGMT表达可作为替莫唑胺为基础药物治疗的潜在生物标志物。

 

 

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一类起源于神经内分泌系统的罕见异质性肿瘤。目前，晚期NETs患者的全身治疗方案比较有限，疗效不太理想。以替莫唑胺为基础的全身化疗通常用于治疗NETs，但相关的前瞻性临床试验较少，且大多数研究排除了非胰腺或NET G3患者。STEM研究旨在评估替吉奥（S-1）＋替莫唑胺±沙利度胺用于治疗NETs的疗效和安全性。

 

 

这是一项基于中国医促会神经内分泌肿瘤分会（Chinese Neuroendocrine Tumor Society，CNETS）的8家医院（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院、郑州大学第一附属医院、复旦大学附属中山医院、浙江大学医学院附属第一医院、中日友好医院、中国人民解放军总医院第五医学中心、青海大学附属医院、辽宁省肿瘤医院）进行的随机、对照、开放标签、Ⅱ期临床试验。入组患者为成人（≥18岁）、不可切除/转移性的胰腺或非胰腺NETs、ECOG评分0-1、经过≤2种治疗发生进展，随机（1:1）接受S-1（40-60 mg，每天两次口服，第1-14天）＋替莫唑胺（200 mg，每天一次口服，第10-14天）；或S-1＋替莫唑胺＋沙利度胺（第8-14天为200 mg，第15天起为300 mg，每晚一次口服），每个周期为21天，直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受、撤除同意或由研究者评估退出。

 

主要终点是意向性治疗人群（ITT）中根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。对所有接受治疗的患者进行安全性评估。根据胰腺/非胰腺疾病进行分层，并分析O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）表达和治疗反应之间的关系。

 

基线特征

 

2017年3月23日至2020年11月16日期间，共随机入组140例患者（S1＋TMZ＋Thal组69例，S1＋TMZ组71例），其中80例为非胰腺NETs。截至2021年6月26日，2组分别有62例患者停止治疗（S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组分别有27例和34例患者出现疾病进展）。

 

人口统计学和基线特征如下表（表1）所示，两组间基本维持平衡。S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组中，分别有15%和17%为G3 NETs，45%和47%为Ki-67＞10%，17%和18%为MGMT 2+或3+，57%和58%原发灶为非胰腺，78%和72%存在肝转移，20%和34%既往接受过全身治疗。

 

▽表1.人口统计学和基线特征

 

 

中位随访12个月，S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组的ORR（26.1%vs 25.4%；OR 1.03，95%CI：0.48~2.22；P=0.9381）、疾病控制率（DCR）（81.2%vs 77.5%；OR 1.25，95%CI：0.55~2.85，P=0.5938）、中位持续缓解时间（DOR）（12.7个月vs NC；HR 1.30，95%CI：0.39~4.36，P=0.6740）均无显著差异。非胰腺NET和胰腺NET患者中两组的疗效如下示（见表2.1）。G3患者人群的整体ORR为26.1%（见表2.2）。

 

▽表2.疗效总结

 

生存分析

 

至数据截止日期（中位治疗时间分别为5.4个月和6.0个月），在ITT人群中，S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组的中位PFS分别为12.9个月和11.5个月（HR 1.00，95%CI：0.61~1.63）；S1＋TMZ＋Thal组的1、2、3和4年PFS率分别为50.0%、36.7%、36.7%和18.4%，S1＋TMZ组分别为48.2%、34.0%、29.8%和29.8%。

 

在非胰腺NET患者中，S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组的中位PFS分别为6.8个月和7.4个月（HR 1.04；95%CI：0.57~1.90）；胰腺NET患者中则分别为16.2个月和未达到（HR 1.20，95%CI：0.49~2.96）。

 

△图1.ITT（A）、非胰腺NET（B）、胰腺NET（C）和不同MGMT表达水平（D）患者的PFS

 

两组患者的中位OS均未达到，S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组的1、2、3、4年OS率分别为88.5%、70.6%、62.0%、62.0%和87.1%、75.0%、63.1%、63.1%；非胰腺NET患者中两组的OS分别为未达到和27.5个月；胰腺NET患者均为未达到。

 

亚组分析

 

相较于MGMT 2+/3+患者，MGMT 0/1+患者的中位PFS更长（19.1个月vs 5.4个月；HR 2.37，95%CI：1.23~4.56，P=0.0076），中位OS更长（NC vs 25.6个月；HR 2.27，95%CI：1.00~5.17，P=0.0447），ORR更高（35.8%vs 8.0%；OR 0.16，95%CI：0.03~0.73，P=0.0127）。

 

▽表3.不同MGMT表达状态患者的疗效

 

此外，年龄＜65岁患者相较于≥65岁患者的OS更长（NC vs 25.6个月，P=0.0018）；胰腺NET患者相较于非胰腺NET患者的PFS更长（NC vs 7.4个月，P=0.0003）。

 

安全性分析

 

S1＋TMZ＋Thal组1例患者未接受治疗而排除在安全性分析以外。S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组的任何级别不良事件（AE）发生率分别为65%（44/68）和70%（50/71），剂量调整分别为10%（7/68）和4%（3/71），治疗中断分别为1%（1/68）和1%（1/71）。

 

S1＋TMZ＋Thal组最常见的AE是恶心（32%）、白细胞减少（18%）、血胆红素水平升高（9%）和乏力（6%）等；3-4级AE的发生率为9%（6/68），包括疲劳、白细胞减少、血胆红素水平升高和呕吐等；没有发生5级不良事件。S1＋TMZ组最常见的AE是恶心（35%）、白细胞减少（16%）、血小板减少（12%）和乏力（9%）等，3-5级AE的发生率为4%（3/71），包括血小板减少症、腹泻各1例，昏迷1例（与治疗无关）。

 

▽表4.ITT人群的安全性总结

 

胰腺NET患者中，S1＋TMZ＋Thal组和S1＋TMZ组的任何级别AE为63%（19/30）和67%（20/30）；3-4级AE为13%（4/30）和3%（1/30）；非胰腺NET中则分别为66%（25/38）和73%（30/41），5%（2/38）和5%（2/41）。

 

 

替吉奥（S-1）是一种新型口服氟尿嘧啶衍生物，抗肿瘤活性更强，且胃肠反应、心脏毒性、手足综合征等药物不良事件发生率更小。我们既往发表于Neuroendocrinology杂志的回顾性研究显示，S-1联合替莫唑胺用于局部晚期或转移性NETs治疗具有良好的抗肿瘤活性（16/20例疗效达到PR或SD）和整体耐受性。沙利度胺有抑制肿瘤血管生成的作用，小样本Ⅱ期试验显示替莫唑胺联合沙利度胺方案治疗转移性NETs的有效率为25%。本项Ⅱ期STEM研究进一步探讨了在S-1联合替莫唑胺为基础治疗联合或不联合沙利度胺的疗效和安全性，研究结果显示未达到主要终点，三药治疗相较于两药治疗的ORR没有显著差异。尽管如此，该研究仍有以下亮点和临床价值。

 

 

NETs是起源于神经内分泌系统的一类相对罕见和具有异质性的肿瘤，最常见于胃肠道和肺部。与胰腺NETs相比，非胰腺NETs具有其独特的分子遗传学和生物学行为，对全身治疗的反应存在差异。

 

临床中，生长抑素类似物（SSA）、mTOR抑制剂、抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、肽受体放射性核素疗法（PRRT）和全身化疗等均用于晚期NETs全身治疗，其中化疗以基于替莫唑胺的方案为主，用于治疗胰腺NETs的ORR约为33%~70%。但目前尚缺乏以替莫唑胺为基础化疗方案用于治疗非胰腺NETs的前瞻性研究，仅有少数回顾性研究显示胰腺NETs的治疗反应比非胰腺NETs更好。此外，虽然RADIANT-4、SANET-ep研究为非胰腺NETs提供了靶向治疗的证据，但这些研究并未纳入G3 NETs患者。

 

STEM研究是第一个评价以替莫唑胺为基础的化疗用于胰腺和非胰腺NETs晚期患者的前瞻性随机对照试验，其研究结果填补了非胰腺NETs和G3 NETs治疗的研究数据空白。鉴于NETs的罕见性和临床数据非常有限，该结果可用于指导临床实践，拓宽NETs患者的治疗选择。

 

 

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）是一种特异性DNA损伤逆转酶，可修复烷化剂引起的DNA烷基化损伤。替莫唑胺的细胞毒活性与鸟嘌呤O6和N7位点的DNA烷基化/甲基化有关，导致DNA错配和肿瘤细胞死亡。自杀酶MGMT通过去除O6-烷基鸟嘌呤加合物来修复DNA。

 

已有回顾性研究的结果表明，MGMT的表达可能与NETs患者对替莫唑胺的治疗反应相关。STEM研究是第一个证实MGMT可作为替莫唑胺疗效预测标志物的前瞻性临床试验。该研究中，MGMT阴性（0/1+）患者的ORR、PFS、OS均显著优于MGMT阳性（2+/3+）患者。

 

综上，STEM研究显示S-1＋替莫唑胺＋沙利度胺与S-1＋替莫唑胺的ORR、PFS和OS等均无显著差异，但这两种方案在胰腺和非胰腺NETs患者中均有效，且耐受性良好。此外，MGMT表达可作为基于替莫唑胺化疗的潜在预测生物标志物。考虑到这种联合用药治疗观察到的抗肿瘤活性及临床疗效，需要进一步研究来证实这些结果。

 

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(22)00397-2/fulltext