随着发病率的增加，神经内分泌肿瘤包括一系列起源于神经内分泌系统特定细胞的肿瘤。^[1-2]遗憾的是，大多数神经内分泌肿瘤（NETs）处于晚期，可选择的治疗方案仅限于生长抑素类似物、放射性肽疗法、依维莫司以及少数化疗和肝脏靶向治疗方案。神经内分泌肿瘤需要新的治疗方案，NETs的免疫治疗进展有限。

 

Renuka Iyer，MD

罗斯威尔帕克综合癌症中心胃肠肿瘤科主任

 

为了确定治疗NETs的新型免疫方法，罗斯威尔帕克综合癌症中心Renuka Iyer等人探索了生存素（survivin）作为靶点。生存素是一种普遍存在于各种癌细胞中的蛋白，如胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤等。表达生存素与对“抑制细胞凋亡和增强细胞增殖的疗法”的耐药性增加相关。^[3-5]最近，罗斯威尔帕克综合癌症中心的一些研究人员报告了一项2a期研究（NCT024455557）的结果，该研究表明在新诊断的胶质母细胞瘤患者中，SurVaxM（抗生存素肽结合疫苗）的生存率令人鼓舞。^[6]

 

为了了解生存素在NET中的表达有多普遍，Renuka Iyer等人检测了来自所有级别癌症患者的NET样本，发现生存素表达是肿瘤具有侵袭性生物学特征和较短生存期的预后标志物，并与高Ki-67指数相关。^[7]在检测的所有NETS中，51.5%存在生存素（≥1%）。肺NETs中生存素表达（59%）较常见，其次为胃肠胰腺NETs（16%）。肺NETs通常具有侵袭性，总生存期约为17个月，可选择的治疗方案很少，在临床试验中所占比例不足。^[7]因此，“靶向NETs中的生存素”的疗法有可能治疗表达该蛋白的难治性和进展性转移性NETs。在神经内分泌肿瘤研究基金会（Neuroendocrine Tumor Research foundation）的资助下，Renuka Iyer等人正在对这一人群开展一项先导性研究。^[8]

 

这是一项在生存素阳性的转移性NETs和神经内分泌癌（NECs）患者中开展的评估SurVaxM的安全性和免疫原性的I期研究（NCT03879694）。研究的关键患者入组条件包括：活检证实的NETs或NECs，并且在过去6个月内连续2次CT扫描显示疾病进展（根据RECIST 1.1标准）。在0、2、4和6周通过免疫组化证实生存素的表达，随后每3个月加强注射1次，直至肿瘤进展。在基线、6个月、9个月和12个月时，通过CT扫描和免疫标志物（抗体和T细胞）评估治疗应答情况。

 

本研究的主要终点是评估联合用药的安全性、耐受性和毒性。次要终点以临床获益的形式进行评估，包括疾病进展率、通过血清中抗生存素IgG水平测定的免疫原性、生存素特异性细胞毒性T淋巴细胞以及至疾病进展时间。^[9]

 

本试验纳入的前11例患者对SurVaxM的耐受性良好，发生了2起注射部位事件（均为1级）和1起不相关的心脏事件。期中分析显示，3例患者达到疾病稳定，包括1例高级别神经内分泌癌患者的疾病控制达9个月，1例胃肠道NET患者疾病控制达3年。

 

本研究的样本量太小，无法得出明确结论。随着研究继续纳入患者以及对免疫生物标志物进行分析，期待将这些发现在更大规模的研究中进行验证，并探索SurVaxM与其他可能具有协同作用的药物的联合用药。

 

参考文献

 

1.Yao JC，Hassan M，Phan A，et al.One hundred years after“carcinoid”:epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States.J Clin Oncol.2008;26(18):3063-3072.doi:10.1200/JCO.2007.15.4377

 

2.Dasari A，Shen C，Halperin D，et al.Trends in the incidence，prevalence，and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States.JAMA Oncol.2017;3(10):1335-1342.doi:10.1001/jamaoncol.2017.0589

 

3.Altieri DC.Survivin，versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer.Oncogene.2003;22(53):8581-8589.doi:10.1038/sj.onc.1207113

 

4.Fukuda S，Pelus LM.Survivin，a cancer target with an emerging role in normal adult tissues.Mol Cancer Ther.2006;5(5):1087-1098.doi:10.1158/1535-7163.MCT-05-0375

 

5.Mita AC，Mita MM，Nawrocki AT，Giles FJ.Survivin:key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics.Clin Cancer Res.2008;14(16):5000-5005.doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0746

 

6.Ahluwalia MS，Reardon DA，Abad AP，et al.Phase IIa study of SurVaxM plus adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma.J Clin Oncol.2022;JCO2200996.doi:10.1200/JCO.22.00996

 

7.Hanif A，Lee S，Gupta M，et al.Exploring the role of survivin in neuroendocrine neoplasms.Oncotarget.2020;11(23):2246-2258.doi:10.18632/oncotarget.27631

 

8.NETRF announces